BMP2在慢性传输型便秘肠神经元重塑中作用及其机制的研究

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基本信息

  • 批准号：
    81770537
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    54.0万
  • 负责人：
    孙大庆
  • 依托单位：
    天津医科大学
  • 学科分类：
    H0303.消化道动力异常
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Recently, there has been a significant increase in incidence of slow transit constipation (STC). Previous studies have shown that bone morphogenetic proteins (BMPs) play an important role in the development and differentiation of enteric nervous system(ENS). In our preliminary study, it was found that abnormal expression of BMP2 in colon myenteric ganglia in patients with STC,down-regulation of Ach positive neurons and up-regulation of NOS positive neurons identified a potential role of intestine neuronal plasticity in intestine movement dysfunction in STC. In the present project, intestinal motility and BMP2 changes in myenteric ganglia will be analyzed to determine the relationship between BMP2 and intestine movement dysfunction in STC. A STC animal model in combination with gene knockout mice will be applied to investigate morphological changes and different neurotransmitter secreting cell types to further reveal the correlation between BMPs-Smads pathway and intestine neuronal plasticity. Meanwhile, after myenteric neurons culture or its co-culture with intestinal smooth muscle cells, BMP2, Noggin, iSmad and RNAi will be used to systematically interpret the regulatory network of intestine neuronal plasticity in STC. This study will contribute to the pathogenesis of STC, novel treatment target design and recovery of pathological state in intestinal motility disorders.
近年来慢传输型便秘(STC)发病呈上升趋势。有研究显示，骨形态发生蛋白(BMPs)在肠神经系统(ENS)发生及分化中发挥重要作用，我们前期实验结果发现STC结肠肌间神经节中BMP2存在异常表达，并且Ach阳性神经元表达下调，NOS阳性神经元表达上调，提示肠神经元重塑可能是STC肠道运动功能失调的重要原因。本项目拟检测STC患者肠动力改变、肠肌间神经节BMP2变化，证实BMP2与STC肠道动力异常的相关性；建立STC动物模型，结合基因敲除小鼠，检测肠神经丛形态及不同神经递质分泌细胞类型的改变，揭示BMPs-Smads通路与肠神经元重塑的关系。同时，行体外肌间神经元培养、并与肠平滑肌共培养，应用BMP2、Noggin、抑制性Smad及RNAi进行干预，系统阐明STC肠神经元重塑的网络调控机制。本研究对探求STC的发病机制，寻找治疗的新靶点、逆转肠动力紊乱的病理生理状态，具有重要意义。

结项摘要

近年来慢传输型便秘(STC)发病呈迅速上升趋势。有研究显示，骨形态发生蛋白(BMPs)在肠神经系统(ENS)发生及分化中发挥重要作用。我们前期研究发现肠神经元重塑是STC肠道运动功能失调的重要原因，但其机制未明。本项目通过洛哌丁胺诱导建立了相对稳定的STC小鼠模型，运用改良肠神经铺片技术、免疫荧光等分子生物学方法，发现STC小鼠结肠肌间HUC/D+神经元数目减少，且BMP2、p-Smad1/5/9蛋白表达下调。进行肠道菌群功能富集分析和网络药理学发现薯蓣皂苷（Dioscin）的免疫调节靶点，证实Dioscin通过降低TNFα、IL-6、iNOS炎症因子，调控肠神经元炎症微环境，促进肠肌间巨噬细胞分泌BMP2，激活BMP2/Smads通路，促使HUC/D+神经元数目恢复、神经递质AchE分泌增加，改善肠道动力。同时我们运用16S rRNA和代谢组等多组学研究发现右美沙芬可通过减少肠道菌群丰度，降低肠道菌群多样性，增加短链脂肪酸戊酸、异戊酸的产生，进而调节肠道微生物环境。进一步收集STC结肠组织进行转录组测序，筛选出差异基因NOX1和BMP2，证实右美沙芬不仅可通过抑制NOX1的表达，减少活性氧的产生，抑制氧化应激，导致CD45+白细胞减少，在维持肠道免疫稳态中发挥作用；且右美沙芬可影响小鼠结肠组织BMP2水平，激活BMP2/Smads通路，从而增强肠道动力。本研究深入阐明了BMP2通过Smads通路引起肌间神经元重塑的机制，不仅为STC发病机制研究提供新方法和新思路，而且为肠动力新药创新提供基础和保障。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（1）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
吡非尼酮对慢性传输型便秘小鼠的治疗作用及机制
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    山东医药
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王博;刘勇;任冰冰;付思齐;姚志伟;孙大庆
  • 通讯作者：
    孙大庆
A knock-in mouse model of Pendred syndrome with Slc26a4 L236P mutation
Slc26a4 L236P突变的Pendred综合征敲入小鼠模型
  • DOI：
    10.1016/j.bbrc.2019.05.157
  • 发表时间：
    2019-07-23
  • 期刊：
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Wen, Zongzhuang;Zhu, Haixia;Gao, Jiangang
  • 通讯作者：
    Gao, Jiangang
Precise annotation of human, chimpanzee, rhesus macaque and mouse mitochondrial genomes leads to insight into mitochondrial transcription in mammals
人类、黑猩猩、恒河猴和小鼠线粒体基因组的精确注释有助于深入了解哺乳动物的线粒体转录
  • DOI：
    10.1080/15476286.2019.1709746
  • 发表时间：
    2020-01-12
  • 期刊：
    RNA BIOLOGY
  • 影响因子：
    4.1
  • 作者：
    Jin, Xiufeng;Cheng, Zhi;Gao, Shan
  • 通讯作者：
    Gao, Shan
Successful endoscopic treatment of an obstructing gastric antral web in a paediatric patient: A case report.
成功内窥镜治疗儿科患者胃窦网阻塞：病例报告
  • DOI：
    10.4103/jmas.jmas_200_20
  • 发表时间：
    2021-07
  • 期刊：
    Journal of minimal access surgery
  • 影响因子：
    0.8
  • 作者：
    Ren BB;Jiang K;Wang T;Sun DQ
  • 通讯作者：
    Sun DQ
Prognostic Value of a Novel Signature With Nine Hepatitis C Virus-Induced Genes in Hepatic Cancer by Mining GEO and TCGA Databases.
通过挖掘 GEO 和 TCGA 数据库，发现九个丙型肝炎病毒诱导基因的新特征对肝癌的预后价值
  • DOI：
    10.3389/fcell.2021.648279
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Frontiers in cell and developmental biology
  • 影响因子：
    5.5
  • 作者：
    Wei J;Wang B;Gao X;Sun D
  • 通讯作者：
    Sun D

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抗微生物药物残留检测方法研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    黑龙江八一农垦大学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    孙大庆;王颖;张东杰
  • 通讯作者：
    张东杰
抗微生物药物残留的免疫学检测技术研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    黑龙江八一农垦大学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    孙大庆;王颖;张东杰;徐闯
  • 通讯作者：
    徐闯

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    面上项目

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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