IV-型胶原蛋白二维有序多肽结构的仿生合成及其功能化体系在生物材料领域的应用探索

Construction of artificial supramolecular systems from collagen-mimetic peptides (CMPs) has been demonstrated as an efficient strategy to develop novel functional soft materials. This project proposes here creation of two-dimensional ordered CMP structures inspired by the structural features of type-IV collagen based on the heterotrimeric hybridization between multi-arm supramolecular units stabilized by noncovalent interactions. We particularly focus on the mechanism of the growth of the CMP multi-arm supramolecular units into two-dimensional structures at various molecular levels. At the molecular level, we investigate contribution of the cooperativity of ion-pi interactions, electrostatic interactions, and hydrogen bonds to the formation of stable CMP heterotrimers. At the supramolecular level, we initially incorporate the ligands for metal ions that form tetrahedral complexes into the CMPs via distinct connecting methods to control the intrinsic molecular geometry of CMPs, leading to linear and folding CMP molecules. Homogeneous coordination of metal ions with linear or folding CMPs subsequently results in tetra-arm and bi-arm CMP supramolecular units, respectively, which co-assemble into two dimensional peptide structures as a result of CMP heterotrimeric hybridization. At the macroscale level, incorporation of bioactive epitopes into the two-dimensional peptide structures allows for exploration of their functional counterparts as biomaterials. This project aims at development of new strategies to create advanced peptide structures benefiting from the cooperativity of multiple noncovalent interactions, thus progressing the subject of supramolecular chemistry and revolutionizing dynamic, ordered, and biocompatible soft materials.

模仿胶原蛋白合成具有与其类似结构与功能的人工超分子体系是开发新型生物功能材料的一种有效手段。本项目以IV-型胶原蛋白二维结构特征为指导，基于分子几何形状，合成由非共价作用稳定的具有预组织构造的多臂型多肽超分子基元，通过杂化三螺旋聚集构筑二维有序类胶原蛋白结构，并在不同结构尺度上研究分子自组装机理。在分子水平上，优化多肽主链氨基酸序列，协同离子-pi电子作用、静电作用及氢键作用，开发稳定杂化三螺旋结构。在超分子水平上首先以不同方式引入金属离子配体合成直链型和折叠型多肽分子，经配位交联形成具有特定预组织构造的四臂型和双臂型多肽结构，促进类胶原蛋白分子的二维有序生长。进一步对二维多肽结构修饰生物活性氨基酸片段，探索其功能化体系在生物材料领域的应用。本项目旨在发展非共价协同作用构筑有序高级多肽结构的新方法，促进超分子化学学科发展，为解决二维软物质材料的分子动态性，结构规整性，及生物兼容提供新思路。

由于其良好的生物兼容性及广泛的生物功能，多肽组装体在生物医用功能材料开发方面具有独特的优势。然而目前多肽可控组装策略有限，极大的限制了多肽生物医用功能材料的制备。针对这一难题，本项目致力于发展多肽可控组装新策略，实现多肽纳米结构精准构筑，优化材料诊疗功能，推动多肽生物医用材料的发展。在多肽可控组装方面，主要结合氨基酸序列源头与仿生设计，设计合成刺激响应型非天然氨基酸，调控多肽组装驱动力，建立多肽可控组装新机制，实现复杂多肽超分子纳米结构的精确构筑。在生物医用功能材料方面，注重疾病，特别是癌症的发病机制，通过对多肽组装体功能化，基于多肽可控纳米结构的生物行为优势，建立其与细胞或者蛋白的有效作用，调控发病机制信号通路，实现疾病的高效诊疗。在项目经费支持下，申请人开发多种具有刺激响应可控组装能力的短肽分子，包括含4-氨基脯氨酸的五肽分子、含甲硫氨酸的六肽分子、含半胱氨酸的十三肽分子、含2-硝基咪唑丙氨酸的芳香三肽分子，分别构建了酸响应、氧化、还原、酶响应的多肽可控组装体系。以此为基础，构筑了不同类型生物医用功能材料，包括多肽纳米药物、多肽超分子探针以及人工细胞外基质。在多肽纳米药物方面，构筑了具有肿瘤微环境形貌适应性的多肽纳米药物，探索了多肽纳米药物对肿瘤的化疗-光动力、化疗-免疫治疗、放疗-免疫治疗等联合治疗模式。在多肽探针方面，制备了具有肿瘤乏氧区域响应的多肽超分子探针，实现了基于探针肿瘤高效富集、渗透的荧光成像检测。在人工细胞外基质方面，设计了具有机械运动性质的多肽水凝胶，开发了具有促进细胞增殖及调控细胞增殖方向功能的人工细胞外基质。多肽可控组装策略的建立不仅有助于推动超分子化学的发展，也为开发新型生物医用功能材料提供新思路与新材料，服务于提高国民生活质量的大局方针。

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