基于高效模拟设计的抗哮喘靶标蛋白TG2激动剂的发现优化

Asthma is a common chronic disease without permanently remediable drug, which is increasing rapidly. A protein, namely transgelin-2 (TG2), and a compound, namely TSG12, are the newly identified novel drug target for asthma and the agonist of TG2. However, the agonist-binding conformation, agonist-binding site and agonist-binding mechanism of the target protein are unknown, leading to a great challenge to computer-aided drug design for the structural optimization of the agonist TSG12. This proposal will focus on two issues by starting from systematic modelling and sampling of druggable conformations of TG2 with our newly developed high-performance molecular dynamics simulation methods. The first issue is the prediction and validation of the binding mechanism between TG2 and TSG12, which is helpful for structural optimization to overcome the inherent weakness of chemical and metabolic instability of TSG12. The second issue is to discover and optimize novel TG2 agonists with novel molecular structure and binding mechanism different from TSG12 through drug discovery and optimization approaches based on the predicted druggable conformations. This proposed project not only has obvious novity of research of molecular modeling and design strategy, binding site and molecular structure of new TG2 agonist, but also provide various TG2 agonists as drug leads against asthma based on novel target and binding mechanism. In overall, this project has impressive significance of scientific research and social benefits.

哮喘是目前无法通过药物彻底治愈的常见慢性疾病且呈快速上升趋势。肌动蛋白结合蛋白-2（TG2）及化合物TSG12是最新发现的新型抗哮喘靶标蛋白及其激动剂，但该蛋白激动构象未知、无典型配体结合空腔、与其激动剂结合机制不清，难以用常规药物设计策略对激动剂进行优化。本项目拟以新发展的高效分子动力学构象采样方法对其全长结构进行系统的模拟和构象采样，预测一系列可药性构象，在此基础上开展两方面工作。一是预测并实验确认激动剂结合位点，并据此设计TSG12的新颖类似物，克服其固有的化学和代谢稳定性差等缺点。另一方面是基于预测的一系列靶标可药性构象，开展药物发现与优化研究，获得结合作用机制及骨架结构不同于TSG12的新型TG2激动剂。项目在药物设计策略、靶标蛋白结合位点及化合物结构等方面具有显著的创新性，并可为哮喘的临床治疗提供基于新靶标新机制TG2激动剂药物先导化合物，科研价值与社会效益明显。

哮喘是最常见的慢性疾病之一，发病率呈不断上升之势，目前尚无治疗哮喘的特效药，亟需研究基于新靶点新机制的抗哮喘新药，以满足临床治疗的广泛需求。本项目针对抗哮喘潜在新靶标蛋白Transgelin-2（TG2），围绕任务书规定的研究内容开展了三方面研究工作：（a）构建了TG2蛋白的全长三维结构模型，然后应用我们新发展的高效分子动力学（MD）模拟方法对TG2构象空间进行了长达12.6μs的采样，获得了构象空间的自由能能景图，发现了TG2在溶液中的4个低能构象，为基于结构的虚拟筛选提供了高质量的靶标蛋白三维结构；（b）利用新发展的MD方法对TG2与其激动剂TSG12形成的复合物也开展了12.6μs的分子动力学模拟，获得了复合物在溶液中的3个低能结构，发现了3个结合位点，得到了TG2与TSG12结合的关键氨基酸残基信息，为进一步开展药物设计结构优化提供了理论依据；（c）开展虚拟筛选并送测了283个化合物，获得了初步构效关系。设计合成了208个新型TG2激动剂，经过体内外活性评价，得到了以TSG1180为代表的5个体内外活性强的新型TG2小分子激动剂，完成了化合物的初步代谢及安全性评价，为进一步的优化开发出基于新作用机制的抗哮喘药物候选化合物打下了可靠的结构基础。此外，本项目进一步测试优化发展了新型的高效分子动力学模拟方法vsREMD及ossPTMetaD, 可广泛用于包括TG2在内的具有非典型结合位点的靶标以及构象变化巨大而难以有效模拟的靶标；发展了以TSG1180为代表的新型季铵盐类化合物的合成方法，并可用于靶向赖氨酸的药物研发以及有关赖氨酸修饰的化学生物学研究。研究结果已经发表研究论文4篇，申请中国发明专利1件，6名研究生已经顺利毕业并获得博士或硕士学位。

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