引入蛋白质主链和侧链耦合作用的侧链结构模拟算法研究

Protein side-chain packing plays a key role in protein design and high-resolution structure prediction, which have broad applications in biological engineering and study. Currently, the coupling of backbone perturbation with side-chain packing is implemented in the state-of-the-art side-chain packing methods, but with very expensive computation, which is a great limitation in practice. In order to breakthrough this bottleneck, we analyzed the popular algorithms and found that most of them using the same search strategy for all the residues without considering their differences in composition and environment. Such a treatment leads to lots of invalid computation. Thus, we plan to study the pattern of backbone-perturbation induced side-chain packing and quantify the coupling possibilities of different amino acids. Then, we will incorporate the backbone perturbation, such as ‘Backrub’, into the side-chain packing, using the residue-type and packing environment dependent search strategy. The search process will be based on our previously developed clash-detection guided iterative search algorithm. We expect the above study will generate more powerful software for structure refinement, mutant structure prediction, functional protein design, etc.

蛋白质设计和高精度三维结构预测是当今结构生物信息学中极具应用前景的研究方向，但其核心算法之一，蛋白质侧链结构模拟，在引入主链微扰与侧链构象变动的耦合作用后，面临计算量过大、搜索算法准确性不足的困难，严重制约了其应用价值。为了突破这一瓶颈，我们对传统算法进行了分析，发现传统算法对所有残基无区分的构象搜索存在着极大的计算浪费。由此，我们拟研究主链微扰引发侧链构象变动的特征与规律，细化构象耦合程度的判别方法，然后以前期首创的基于碰撞引导的自适应迭代算法为基础，引入Backrub等主链微扰过程，对不同类型不同堆积环境下的氨基酸进行有侧重点的构象搜索，以获得能显著提高计算速度与精度的新一代侧链结构模拟算法，在此基础上，开发具有自主知识产权的生物信息学软件1-2款，为结构优化、突变结构预测、功能蛋白质设计等生物学应用提供更强大的计算工具。

蛋白质侧链结构预测是蛋白质三维结构预测领域的重要分支，主要用于蛋白质侧链的装配、蛋白质设计、氨基酸突变结构预测、分子柔性对接等领域。虽然传统的侧链结构预测算法已经接近预测准确性的上限，但是在实际的蛋白质设计、突变结构预测等应用中，蛋白质侧链结构与主链结构的变化存在协同作用，不能单纯地用传统方法来解决。因此我们从统计分析蛋白质晶体结构中主链和侧链结构变化的协同因素出发，探索了氨基酸类型、蛋白质二级结构、氨基酸包埋程度、主链氢键等多个特征量与协同现象的关系，发现氨基酸类型变化和主链兼容性变化（Ramachandran Probability）是其中的关键因素。在此基础上，我们设计了基于主链微扰的共轭梯度优化算法，并结合前期完成的侧链结构预测方法CISRR，开发了引入主链微扰的侧链预测新算法，用于蛋白质残基突变结构预测。我们也因该算法柔性化结构预测的高效与准确性，开发了蛋白质二硫键设计方法，测试结果显示，该方法的准确性显著优于目前国际上已报道的同类方法。此外，我们基于分析数据，开发了蛋白质单残基替换的结构数据库DRSP，评测了Modeller、SwissModel和RosettaBackrub等同源建模软件在预测蛋白质残基突变方面的准确性。本项目的研究成果可为蛋白质结构预测和分析、蛋白质工程改造研究提供有价值的数据和计算软件。

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