ALFY在肌萎缩侧索硬化中保护机制的研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31371089
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    15.0万
  • 负责人：
    段伟松
  • 依托单位：
    河北医科大学
  • 学科分类：
    C0901.分子与细胞神经生物学
  • 结题年份：
    2014
  • 批准年份：
    2013
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2014-01-01 至2014-12-31

项目摘要

Amyotrophic lateral sclerosis is a neurodegenerative disease characterized by motor neuron death. The mechanism is not clear, but related with the aggregation. Up to now, the identified canse for ALS is the gene mutation, such as, SOD1,TDP-43 and C9orf72. The protein tranlated by the mutant gene is prone to form aggregates. Autohpagy linked FYVE protein(ALFY) is a essencial protein involved in the selective autophagy for the aggregation degradation. ALFY not only recruited the aggregation into the autophagy, but take part in the autophagy matuer and fusion.But, it is not clear whether the ALFY play a role in the pathogenesis of ALS and has protective action in the motor neuron degeneration. In our study, we found ALS related protein, mutant SOD1,TDP-25 significantly reduced the level of ALFY, which is mainly locted in the nuclear of motor neuron.So, we hypothysized that ALFY might play an essencial role in the mechanism of motor neuron death. In order to explore this idea, we will study the function of ALFY in the motor neuron degeneration,and the mechanism of ALFY's protection. We will also establish AAV9 recommbinant with ALFY to express in the central nervous system to identify the ALFY's role in vivo.
肌萎缩侧索硬化(ALS)是一种致死性的神经变性疾病，基因突变,如SOD1，TDP-43，C9orf72等是其鉴定明确的病因。这些ALS相关的突变基因编码的蛋白易于形成聚集。自噬关联的FYVE蛋白（ALFY）是选择性自噬通路中降解易聚集蛋白的关键蛋白，而且还参与自噬体形成和融合,但在ALS中的作用尚不清楚。研究中我们发现ALFY主要位于运动神经元；突变SOD1，病理性TDP-43片段等使ALFY显著减少。由于ALFY的减少导致了选择性自噬清除能力下降，进而引起一些列的细胞毒性事件。因此我们推测ALFY显著减少导致的选择性自噬障碍是引起运动神经元变性的一个重要机制。为验证这一假说，我们在细胞和动物水平，采用分子生物学，组织形态学，基因工程学等手段，证实ALFY减少导致运动神经元变性，揭示ALFY保护作用的机制，应用9型重组ALFY腺相关病毒干预ALS动物模型，探索控制疾病进展的治疗手段和靶点。

结项摘要

肌萎缩侧索硬化(ALS)是一种致死性的神经变性疾病，基因突变,如SOD1，TDP-43，C9orf72等是其鉴定明确的病因。这些ALS相关的突变基因编码的蛋白易于形成聚集。自噬关联的FYVE蛋白（ALFY）是选择性自噬通路中降解易聚集蛋白的关键蛋白，而且还参与自噬体形成和融合,但在ALS中的作用尚不清楚。研究中我们发现ALFY主要位于运动神经元。由于ALFY的减少导致了选择性自噬清除能力下降，进而引起一些列的细胞毒性事件。因此我们推测ALFY显著减少导致的选择性自噬障碍是引起运动神经元变性的一个重要机制。. 为验证这一假说，我们在细胞模型中共转染ALFY和突变的SOD1，突变的TDP-43，以及TDP-43的片段等质粒，过表达ALFY增强了细胞的自噬功能，促进了ALS致病相关蛋白的降解。在NSC-34细胞中敲降ALFY，以及与突变的SOD1，突变的TDP-43，TDP-25共转染，细胞的自噬降解能力显著地下降，ALS相关致病蛋白的降解下降，运动神经元样细胞损伤加重。制备了9型重组ALFY腺相关病毒。经过实验验证ALFY的效果不很明显。这可能与ALFY 的分子量太大有关。进而，我们改造了ALFY 的长度，仅保留了FYVE结构域，经过改造后的ALFY，虽然分子量减少了，但是，功能也显著地下降。于是我们又制备了AAV9-IGF-1腺相关病毒，经过试验研究，ALS转基因小鼠的平均寿命延长了25天。同时在AAV9的基础上进一步构建了基因编辑系统，相关的试验研究正在进行。. 发表了SCI论文5篇；参与培养博士研究生1名，硕士研究生2名。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
a href=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24390572Oxidative stress and autophagic alteration in brainstem of SOD1-G93A mouse model of ALS./a
ALS SOD1-G93A 小鼠模型脑干氧化应激和自噬改变。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    Mol Neurobiol
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    An T, Shi P, Duan W, Zhang S, Yuan P, Li Z, Wu D, Xu Z, Li C,
  • 通讯作者：
    An T, Shi P, Duan W, Zhang S, Yuan P, Li Z, Wu D, Xu Z, Li C,
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病理性TDP-43的新细胞模型——神经毒性
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    Neuroscience
  • 影响因子：
    3.3
  • 作者：
    Liu Y, Duan W, Guo Y, Li Z, Han H, Zhang S, Yuan P, Li C
  • 通讯作者：
    Liu Y, Duan W, Guo Y, Li Z, Han H, Zhang S, Yuan P, Li C
aNeuroprotection by monocarbonyl dimethoxycurcumin C: ameliorating the toxicity of mutant TDP-43 via HO-1/a
单羰基二甲氧基姜黄素 C 的神经保护作用：通过 HO-1 改善突变型 TDP-43 的毒性
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    Mol Neurobiol
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Duan W#, Guo Y, Xiao J, Chen X, Li Z, Han H, Li C*
  • 通讯作者：
    Duan W#, Guo Y, Xiao J, Chen X, Li Z, Han H, Li C*
aAutophagy-linked FYVE protein (Alfy) promotes autophagic removal of misfolded proteins involved in amyotrophic lateral sclerosis (ALS)./a
自噬相关的 FYVE 蛋白 (Alfy) 促进自噬清除与肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 相关的错误折叠蛋白。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    In Vitro Cell Dev Biol Anim
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Han H, Wei W, Duan W, Guo Y, Li Y, Wang J, Bi Y, Li C
  • 通讯作者：
    Han H, Wei W, Duan W, Guo Y, Li Y, Wang J, Bi Y, Li C
CURCUMIN ABOLISHES MUTANT TDP-43 INDUCED EXCITABILITYbr /IN A MOTONEURON-LIKE CELLULAR MODEL OF ALS
姜黄素消除突变 TDP-43 诱导的兴奋性
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    Neuroscience
  • 影响因子：
    3.3
  • 作者：
    Dong H, Xu L, Wu L, Wang X, Duan W, Li H, Li C.
  • 通讯作者：
    Dong H, Xu L, Wu L, Wang X, Duan W, Li H, Li C.

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其他文献

SOD1-G93A转基因小鼠的鉴定方法比较
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    脑与神经疾病杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘晓云;郭艳苏;张智芳;段伟松;隋永博;李春岩;于继徐
  • 通讯作者：
    于继徐
IRF5 knockdown reverses TDP-related phenotypes partially by increasing TBK1 expression
IRF5 敲低部分通过增加 TBK1 表达来逆转 TDP 相关表型
  • DOI：
    10.1016/j.brainres.2022.148155
  • 发表时间：
    2022-11
  • 期刊：
    Brain Res
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李媛媛;于利双;刘畅;段伟松;张劭然;李忠尧;伊乐;郭默然;毕悦;李春岩;刘亚坤
  • 通讯作者：
    刘亚坤

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抑制NF-κB诱导激酶治疗肌萎缩侧索硬化：一种新靶点的确立及其机制研究
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  • 项目类别：
    面上项目

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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