ClC-3氯通道调控脊髓小胶质细胞表型转变在A型肉毒毒素治疗神经病理性疼痛中的机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81871849
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    55.0万
  • 负责人：
    陈曦
  • 依托单位：
    中山大学
  • 学科分类：
    H2001.康复治疗与康复机制
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Botulinum toxin type A (BoNT/A) has been used to treat a number of pain conditions including neuropathic pain, but its internal mechanism remains largely unknown. ClC-3 is capable of regulating the activation of glial cells and the release of inflammatory factors via NF- kappa B pathway and plays an important role in mechanism of neuropathic pain. Our previous study demonstrated that BoNT/A can be transported retrograde from peripheral to dorsal horn and dorsal root ganglion, which inhibits the activation of microglia and the release of tumor necrosis factor- α. Our preliminary experiments have indicated that BoNT/A is capable of regulating the expression and function of ClC-3 chloride channel, promoting the M1 / M2 phenotypic transition of microglia, and modulating the excitability of neurons. Therefore, we assume that ClC-3 may play an important role in the analgesic mechanism of BoNT/A by regulating the activation of microglia and phenotypic transition. In this study, a spared sciatic nerve injury model (SNI) was used to observe the effect of BoNT/A on the expression and function of ClC-3.The effect of ClC-3 on M1 / M2 phenotypic transition of microglia via TLR4 / NF- κ B pathway is also investigated. Furthermore, the regulation of ClC-3 by M2 type microglia is also examined. The present research is expected to reveal the significance of phenotypic transition of microglia mediated by ClC-3 in the treatment of neuropathic pain by BoNT/A, thus provide the important theoretical basis for further application of BoNT/A on treatment of various pain
A型肉毒毒素（BoNT/A）对病理性疼痛疗效显著，但机制不明。氯离子通道3（ClC-3）能够通过NF-κB通路调控胶质细胞的激活和炎症因子释放，在病理性疼痛中意义重要。我们前期研究表明，BoNT/A可抑制脊髓背角和背根神经节中小胶质细胞的激活及TNFα的释放。预实验发现，BoNT/A可影响ClC-3的表达和功能，介导小胶质细胞M1/M2表型转变，缓解病理性疼痛。因此我们设想，ClC-3可能通过调控小胶质细胞激活和表型转变，在BoNT/A的镇痛机制中发挥重要作用。本研究拟在疼痛动物模型观察BoNT/A对ClC-3的调节，研究ClC-3通过TLR4/NF-κB通路对小胶质细胞M1/M2表型转变的调控机制，并进一步研究M2型小胶质细胞激活后对ClC-3的反向调控作用，旨在阐明ClC-3调控小胶质细胞表型转变在BoNT/A治疗神经病理性疼痛中的重要意义，为进一步应用BoNT/A治疗疼痛提供新的思路

结项摘要

神经病理性疼痛严重影响患者生活质量，目前尚无满意的治疗方案。A型肉毒毒素（BoNT/A）对临床多种病理性疼痛有较好疗效，但机制不明。氯离子通道3（ClC-3）能够通过NF-κB通路调控胶质细胞激活和炎症因子释放，在病理性疼痛中意义重要。我们前期研究表明，BoNT/A可抑制脊髓背角和背根神经节（DRG）中小胶质细胞激活及TNFα的释放；预实验发现，BoNT/A可影响ClC-3的表达和功能，介导小胶质细胞M1/M2表型转变，缓解疼痛。本项目以神经损伤病理性疼痛动物为研究对象，首先明确BoNT/A的镇痛作用，进而研究BoNT/A可能调节ClC-3，通过TLR4/NF-κB通路介导小胶质细胞M1/M2表型转变发挥镇痛作用的机制，并进一步探究M2型小胶质细胞激活对ClC-3的反向调控作用。.研究结果发现：（1）BoNT/A后可显著减轻外周神经损伤模型SNI和L5 VRT引起的神经病理性疼痛；BoNT/A下调SNI术后DRG中钠通道Nav1.3表达，减小功能性TTX-S钠电流；BoNT/A减小了L5 VRT大鼠DRG中TTX-S和TTX-R钠电流，降低了神经元的兴奋性；（2）ClC-3表达分布于脊髓背角和DRG中与感觉传导相关的神经元上，同时在脊髓前角神经元上也可见分布；SNI术后不同时间点（第3、7、14天）脊髓背角和DRG中ClC-3表达显著下调；BoNT/A干预后可使SNI术后原本下调的ClC-3表达发生上调；（3）SNI术后脊髓背角和DRG中小胶质细胞激活增多，DRG中M1型小胶质细胞激活增多，M2型小胶质细胞激活减少；BoNT/A干预后不同时间点（第3、7、14天）小胶质细胞的激活减少，且可使SNI术后上调的M1型小胶质细胞激活减少，下调的M2型小胶质细胞激活增多，而氯通道阻断剂Tamoxifen可以翻转BoNT/A的作用；（4）BoNT/A可使SNI术后脊髓背角和DRG中表达上调的TLR4和p-NF-κB表达发生显著下调；阻断ClC-3和TLR4后，BoNT/A的镇痛效应下降；（5）SNI大鼠鞘内注射抑炎因子rrIL-10增大了ClC-3氯电流。.本研究结果表明BoNT/A可能调节ClC-3通过TLR4/NF-κB通路介导小胶质细胞表型转变产生镇痛的中枢作用机制，为病理性疼痛的治疗提供了重要靶点，也为进一步应用BoNT/A治疗疼痛提供新的思路和理论依据。

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（2）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
A型肉毒毒素对神经病理性疼痛大鼠钠离子通道Nav1.3和钠电流的影响
  • DOI：
    10.3760/cma.j.issn.0254-1424.2020.09.001
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    中华物理医学与康复杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    陈曦;杨雨菡;蔡庆;梁森;胡昔权
  • 通讯作者：
    胡昔权
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  • DOI：
    10.3969/j.issn.1001-1242.2020.09.002
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    中国康复医学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    陈曦;胡昔权;张丽颖;阚宏俊
  • 通讯作者：
    阚宏俊

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  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    陈曦
  • 通讯作者：
    陈曦

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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