LTB4/Ltb4r1调控肝脏脂质合成的机制研究

Obesity and diabetes are common health problems in today's society. They can induce a series of metabolic diseases. One of them is nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), resulted by fat metabolism disorder. In NAFLD, triglycerides and fatty acids accumulates in the liver. Part of the excess fat comes from liver de novo lipogenesis. According to the study, NAFLD is closely related to insulin resistance. Our former study showed that Leukotriene B4 (LTB4) and its receptor Ltb4r1 took part in the regulation of insulin resistance. The whole body Ltb4r1-Knockout could improve the glucose tolerance. And LTB4 could promote DAG and ceramide synthesis. Here we want to knockout Ltb4r1 in the liver to study LTB4/Ltb4r1 regulation on liver lipogenesis and steatosis further. And we will research on the molecular mechanism of this regulation. As a G-protein coupled receptor (GPCR), Ltb4r1 is a potential target for euglycemic agent. Further study to Ltb4r1 could help to learn more mechanism of NAFLD adn find new drug targets.

肥胖和糖尿病是当今社会普遍存在健康问题，并能够会引起一系列的代谢性疾病。由于脂代谢异常所导致的非酒精性脂肪肝(NAFLD)就是其中之一。在NAFLD中甘油三酯和脂肪酸过度堆积，其中部分过剩脂肪就来自于肝脏自身脂质合成的增加。研究表明，胰岛素抵抗与NAFLD密切相关。本研究组已有研究结果表明炎症趋化因子白细胞三烯B4（LTB4）及其受体Ltb4r1参与了胰岛素抵抗调控。整体敲除Ltb4r1有利于改善髙脂喂养小鼠的胰岛素敏感性。且LTB4能够促进二酰基甘油和神经酰胺的合成。本项目拟通过在肝脏细胞中特异性敲除Ltb4r1，深入研究LTB4/Ltb4r1对肝细胞脂质合成以及脂肪变性过程的调控作用，并对其中的分子机制进行进一步的研究。Ltb4r1作为G蛋白偶联受体（GPCR），是潜在的药物筛选靶点。更加全面地对其在体内的功能研究有助于更好地了解NAFLD的发病机理，以帮助寻找新的药物作用靶点。

根据《中国居民营养与慢性病状况报告（2020年）》，中国城乡各年龄组居民超重肥胖率一直在上升，有超过一半的成年居民存在超重或肥胖问题。肥胖会引起非酒精性脂肪肝、糖尿病等一系列代谢性疾病。而据2020年流行病学调查报告，中国成人总糖尿病患病率为12.8%。本研究组前期工作表明炎症趋化因子白细胞三烯B4（LTB4）及其受体Ltb4r1参与了胰岛素抵抗调控过程，整体敲除Ltb4r1有利于改善髙脂喂养小鼠的胰岛素敏感性。本项目进一步研究了特定靶器官——肝脏中Ltb4r1在机体糖脂代谢中的调控作用。通过遗传操作在髙脂饲料诱导的肥胖模型和瘦素受体缺乏的糖尿病模型db/db小鼠的肝脏组织特异性敲除Ltb4r1，或者通过慢病毒介导的特异性shRNA在瘦素缺乏的ob/ob小鼠模型中敲低Ltb4r1的表达，均能够有效改善模型小鼠的葡萄糖代谢稳态，增加胰岛素敏感性。同时，本研究发现LTB4/Ltb4r1参与调控脂质合成过程。三种模型小鼠的实验数据表明，抑制肝脏组织的Ltb4r1能够有效减轻肝脏的脂质堆积和血清中的甘油三酯水平。体外细胞实验证明，LTB4能够直接刺激肝细胞的脂质合成过程。其调控脂质合成的分子机制是通过下游效应分子PKA磷酸化修饰内质网应激相关蛋白IRE1α，后者进一步促进Xbp1 mRNA的成熟剪切，进而进一步调控脂质合成相关基因的表达。灌胃给予db/db小鼠一种Ltb4r1抑制能够显著降低其血清中甘油三酯的水平。本项目的研究结果证明肝组织LTB4/Ltb4r1在糖脂代谢中调控作用起了重要作用，使得本身为G蛋白偶联受体（GPCR）的Ltb4r1具有成为胰岛增敏剂及降脂药物作用靶点的潜力。

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