CITED2通过调控IRS2介导的内皮胰岛素信号通路在糖尿病血管病变发生过程中的作用研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    81873645
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    57.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H0708.糖尿病
  • 结题年份:
    2022
  • 批准年份:
    2018
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Endothelial insulin signaling plays an important role in the pathogenesis of atherosclerosis which is a basic pathology of diabetic vascular diseases. Our group has identified CITED2 as a novel factor involving in the regulation of endothelial insulin signaling. The research article regarding previous CITED2 data has been published in Diabetes in which the applicant is listed as the first author. We successfully established a mouse model with endothelial-specific knockout of Cited2 gene. It was observed that CITED2 was significantly increased in vascular endothelial cells from both mouse models and patients with type 2 diabetes accompanying with insulin resistance. It was also found that ablation of CITED2 resulted in a significant enhancement of IRS2-mediated insulin/Akt signaling in mouse endothelial cells, in turn significantly potentiating the impacts of insulin on acceleration of cell proliferation and VEGF production as well as inhibition of VCAM-1 expression. These data imply that CITED2 increased in vascular endothelial cells of type 2 diabetes is capable of promoting atherosclerosis. So we are eager to get financial support from NSFC to elucidate the role and molecular mechanism of CITED2 in the pathogenesis of atherosclerosis in ApoE-/- mouse with endothelial-specific knockout of Cited2 gene.
内皮胰岛素信号通路在动脉粥样硬化(AS)发病过程中发挥重要作用,AS是糖尿病血管病变的重要病理基础。课题组发现了一个新的调控内皮胰岛素信号通路的因子-CITED2,有关CITED2前期的研究论文已经发表在《Diabetes》杂志上(申请人为第一作者)。课题组建立了Cited2基因在血管内皮细胞特异剔除的小鼠模型,后续研究发现,CITED2在伴有胰岛素抵抗的2型糖尿病病人和小鼠模型的血管内皮细胞中表达显著升高,CITED2缺失导致小鼠血管内皮细胞IRS2介导的胰岛素/Akt信号通路显著增强,胰岛素促细胞增殖、促VEGF表达以及抑制VCAM-1的作用显著增强,上述结果提示2型糖尿病血管内皮细胞中高表达的CITED2能够促进AS的发生,课题组期望得到国家自然科学基金的资助,以内皮Cited2基因特异剔除的ApoE-/-小鼠为研究对象,阐明CITED2在AS发生过程中的作用和分子机制。

结项摘要

内皮胰岛素抵抗能够促进动脉粥样硬化(AS)的发生,而胰岛素信号通路的激活则能够抑制AS的发生和进展,课题组在本项目中研究了一个新型血管内皮胰岛素信号通路调控因子-CITED2在AS发生中的作用。细胞水平的研究显示,Cited2基因缺失能够激活,而过表达则能够抑制血管内皮细胞Akt介导的胰岛素信号通路,这得益于CITED2对胰岛素受体底物2(IRS2)的负调控作用。荧光素酶分析显示过表达CITED2显著抑制HIF-2α对IRS2基因的转录激活,染色质免疫沉淀(ChIP)技术证实,CITED2敲除的内皮细胞中缺氧反应元件调节的IRS2启动子区上p300的结合率显著增加,提示CITED2直接参与了HIF-2α对IRS2基因的转录调控。动物模型层面上,剔除血管内皮细胞的Cited2基因能够显著抑制小鼠动脉粥样硬化的形成。本项目阐明了血管内皮细胞中一条新的信号通路CITED2-HIF2α/IRS2-Akt-eNOS在AS发生中的作用,为AS研究提供了新的分子机制,为开发治疗动脉粥样硬化心血管疾病提供了一个新型潜在的药物靶点-CITED2。受本项目资助,共发表SCI论文5篇(包括发表在《Nature Communications》1篇),培养2位硕士研究生和1位博士研究生毕业。

项目成果

期刊论文数量(7)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(3)
Association of Circulating Cathepsin S and Cardiovascular Disease Among Patients With Type 2 Diabetes: A Cross-Sectional Community-Based Study.
2 型糖尿病患者循环组织蛋白酶 S 与心血管疾病的关联:一项基于社区的横断面研究
  • DOI:
    10.3389/fendo.2021.615913
  • 发表时间:
    2021
  • 期刊:
    Frontiers in endocrinology
  • 影响因子:
    5.2
  • 作者:
    Jing Y;Shi J;Lu B;Zhang W;Yang Y;Wen J;Hu R;Yang Z;Wang X
  • 通讯作者:
    Wang X
2型糖尿病患者血清趋化素水平与早期肾功能不全的相关性研究
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
    中华内分泌代谢杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    金烁烁;陈匡阳;戴嘉融;石洁;鹿斌;张伟伟;杨叶虹;闻杰;胡仁明;杨震;王宣春
  • 通讯作者:
    王宣春
Circulating heat shock protein 27 as a novel marker of subclinical atherosclerosis in type 2 diabetes: a cross-sectional community-based study
循环热休克蛋白 27 作为 2 型糖尿病亚临床动脉粥样硬化的新标志物:一项基于社区的横断面研究
  • DOI:
    10.1186/s12872-020-01456-7
  • 发表时间:
    2020-03
  • 期刊:
    BMC Cardiovasc Disord
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    Xinru Wang;Jie Shi;Weiwei Zhang;Yehong Yang;Jie Wen;Renming Hu;Zhen Yang;Xuanchun Wang
  • 通讯作者:
    Xuanchun Wang
Membrane-Bound EMC10 Is Required for Sperm Motility via Maintaining the Homeostasis of Cytoplasm Sodium in Sperm.
膜结合的 EMC10 通过维持精子细胞质钠的稳态来维持精子活力
  • DOI:
    10.3390/ijms231710069
  • 发表时间:
    2022-09-03
  • 期刊:
    International journal of molecular sciences
  • 影响因子:
    5.6
  • 作者:
  • 通讯作者:
2型糖尿病患者血清脂质运载蛋白2水平与心血管疾病的相关性研究
  • DOI:
    10.3760/cma.j.cn311282-20201216-00832
  • 发表时间:
    2021
  • 期刊:
    中华内分泌代谢杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    景昱;石洁;鹿斌;张伟伟;杨叶红;闻杰;胡仁明;杨震;王宣春
  • 通讯作者:
    王宣春

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  • 通讯作者:
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  • 发表时间:
    --
  • 期刊:
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    --
  • 作者:
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  • 通讯作者:
    周丽诺
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  • DOI:
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  • 发表时间:
    --
  • 期刊:
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  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    沈烨;胡吉;张玉林;王宣春;胡
  • 通讯作者:
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  • 作者:
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Hcdc14A 在体外糖尿病环境下 人脑血管内 皮细胞损伤中的作用
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    --
  • 发表时间:
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  • 期刊:
    中华内分泌代谢杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    周厚广#;管竹飞*;胡仁明;董强;张玉;黄延焱;张烁;王宣春
  • 通讯作者:
    王宣春

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王宣春的其他基金

钠钙交换蛋白SLC24A6通过Calcineurin/BAD介导的信号通路在糖尿病大血管病变发病过程中的作用及机制研究
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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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