调控Gasdermin D的去泛素化酶参与非酒精性脂肪性肝炎病程的机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    81870406
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    53.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H0307.肝脏代谢障碍及相关疾病
  • 结题年份:
    2022
  • 批准年份:
    2018
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Pyroptosis mediated by Gasdermin D (Gsdmd) involved in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis (NASH). In our previous study, Gsdmd protein level was found up-regulated in NASH, while Gsdmd mRNA level was down-regulated. Furthermore, we found that the K48 polyubiquitination of Gsdmd which could mediate the degradation of protein through proteasomes was decreased in NASH. In addition, we found that specific knock-down of hepatocellular Gsdmd could ameliorate the severity of NASH. However, roles of deubiquitinating enzyme of Gsdmd in NASH remain unknown. According to our previous study, we hypothesize that the deubiquitinating enzyme of Gsdmd involves in the pathogenesis of NASH. In this study, we aim to identify the deubiquitinating enzyme of Gsdmd, illustrate the exact mechanisms of Caspase1-dependent deubiquitinating of Gsdmd, and investigate roles of deubiquitinating enzyme of Gsdmd in NASH. This study is projected to illustrate the exact mechanisms of NASH and find novel NASH treatment targets.
Gasdermin D(Gsdmd)介导的焦亡在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的发病中起到重要作用。我们前期的研究发现NASH小鼠体内Gsdmd蛋白上调而Gsdmd mRNA下调,进一步研究发现NASH小鼠体内Gsdmd的K48位泛素化水平下降,提示NASH状态下泛素-蛋白酶体途径介导的Gsdmd蛋白的降解减少;还发现Gsdmd的去泛素化过程依赖于Caspase1;靶向敲低肝细胞的Gsdmd,可以显著改善NASH。但调控Gsdmd的去泛素化酶在NASH中的作用尚不清楚。我们推测调控Gsdmd的去泛素化酶参与NASH的发病。本项目中,我们将明确调控Gsdmd的去泛素化酶,阐明调控Gsdmd的去泛素化酶依赖Caspase1的机制,研究调控Gsdmd的去泛素化酶参与NASH病程的机制,为深入理解NASH的发病机制和寻找治疗NASH新靶点提供实验础。

结项摘要

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)波及全球近四分之一的成年人,在我国,NAFLD也已经成为引起慢性肝病的首要病因之一。相较于单纯性脂肪变,非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)更容易进展为纤维化、肝硬化甚至肝细胞肝癌等终末期肝病。肝细胞的损伤与死亡是NASH的重要病理特征。我们的前期研究结果表明Gasdermin D(GSDMD)介导的焦亡参与NASH的病程进展,且在NASH小鼠肝脏中,GSDMD存在泛素化调控并受caspase1的影响,但具体机制未明。本研究在MCD喂养的NASH动物模型及PA和LPS诱导的AML12细胞脂肪变模型中明确了GSDMD及其剪切体GSDMD-N的蛋白表达水平增加。通过Co-IP结合多维质谱鉴定出多个与GSDMD共作用的泛素化酶/去泛素化酶。通过进一步免疫共沉淀确定了E3泛素连接酶NEDD4与GSDMD具有相互作用。体外研究发现,AML12细胞中NEDD4的敲减可上调GSDMD的蛋白表达水平,NEDD4的过表达可降低GSDMD的蛋白表达水平,明确了NEDD4对GSDMD的蛋白表达具有调节作用。AML12细胞过表达质粒转染结合免疫共沉淀明确了NEDD4能够泛素化GSDMD,且经PA和LPS处理后GSDMD的泛素化显著降低,与动物体内实验表型一致。在MCD饮食喂养小鼠中,研究发现NEDD4随着NASH进展蛋白水平不断升高,体外AML12细胞脂肪变模型中与对照组相比,PA和LPS的刺激可诱导NEDD4的蛋白水平升高,与动物实验趋势一致。通过AML12细胞的慢病毒敲减和过表达瞬转NEDD4,结果显示经PA和LPS处理后,NEDD4的敲低可减少肝细胞脂质沉积,NEDD4的过表达可增加肝细胞脂质沉积,表明NEDD4与NASH的进展密切相关。

项目成果

期刊论文数量(4)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
非酒精性脂肪性肝病的药物治疗进展
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
    临床肝胆病杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    靳睿;王晓晓;刘峰;饶慧瑛
  • 通讯作者:
    饶慧瑛
Appendicular Skeletal Muscle Index and HbA1c Evaluate Liver Steatosis in Patients With Metabolic Associated Fatty Liver Disease.
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  • DOI:
    10.3389/fmed.2022.919502
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
    Frontiers in medicine
  • 影响因子:
    3.9
  • 作者:
  • 通讯作者:
Attitudes of Chinese Patients with Non-alcoholic Fatty Liver Disease Toward Participation in Clinical Trials from a National Multicenter Survey
全国多中心调查显示中国非酒精性脂肪肝患者对参与临床试验的态度
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
    Ther Innov Regul Sci
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    Rui Huang;Huiying Rao;Fangfang Lv;Yuemin Nan;Wanhua Ren;Yan Huang;Jun Li;Hong Tang;Yuan Huang;Naga Chalasani;Lai Wei
  • 通讯作者:
    Lai Wei

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    --
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    陈红松
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  • 影响因子:
    --
  • 作者:
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  • 通讯作者:
    饶慧瑛

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饶慧瑛的其他基金

神经胶质成熟因子-β对肝星状细胞活化和肝纤维化的影响及其机制研究
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    19.0 万元
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    青年科学基金项目

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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