非环烯二炔抗肿瘤抗生素的设计合成及反应机理研究

Enediyne compounds are among the strongest cytotoxic antibiotics discovered up to date. With their unique radiomimetic cytotoxic mechanism, they are considered as important candidates for tumor chemotherapy. Unfortunately, natural occurred enediynes are structurally complicated and scarce, and the synthetic enediynes are facing the challenges of low activity and difficulty in further derivation. Therefore, designing and synthesizing enediyne compounds with simple and modular structure and high antibiotic activity is of great importance. In this project, based on our previous systematic investigation in enediyne chemistry, we will design and synthesize a new class of acyclic enediyne antibiotics. By tuning the electronic and steric effects of the substituents at the enediyne core, the spontaneous cycloaromatization of these acyclic enediynes will be achieved at physiological temperature to produce active biradical intermediates, bypassing the restriction of the “critical distance” theory. By monitoring the reaction kinetics, trapping the reactive intermediates and applying highly precise computer simulation, the cycloaromatization pattern and mechanism of acyclic enediyne compounds will be clarified, and further used to guide the molecular design of enediyne antibiotics with high activity. Moreover, by integrating with antibodies and/or polymer drug carrier systems, new smart enediyne antibiotics with tumor targeting ability will be designed, which will pave a road for the development of tumor chemotherapy with high efficiency and low side effect.

烯二炔化合物是迄今发现细胞毒性最强的一类抗生素，其独特的拟放射细胞毒性机制可望在肿瘤化疗中发挥重要作用。然而，天然烯二炔抗生素结构复杂且来源稀少，而化学合成的烯二炔则面临着活性不足、衍生化困难等挑战。为此，设计合成结构简单可调且具有高效抗生活性的烯二炔化合物具有重要的理论意义和应用价值。本项目将在我们前期探索研究的基础上，通过调节烯二炔核心上的取代基电子效应和空间位阻效应，突破烯二炔化学中“极限距离”理论的限制，设计合成一类可在生理温度下自发发生环芳香化反应而形成活性双自由基的非环烯二炔化合物。进一步结合反应动力学研究、中间体捕获技术以及理论化学计算，阐释此类非环烯二炔化合物的环芳香化反应机制，指导具有高抗生活性的烯二炔化合物的合成。在此基础上，结合靶向药物输运的理念，设计合成具有主动/被动靶向功效的烯二炔抗肿瘤抗生素，为肿瘤化疗的高效低副作用化发展铺平道路。

烯二炔化合物是迄今发现细胞毒性最强的一类抗生素，其独特的拟放射细胞毒性机制可望在肿瘤化疗中发挥重要作用。然而，天然烯二炔抗生素结构复杂且来源稀少，而化学合成的烯二炔则面临着活性不足、衍生化困难等挑战。为此，设计合成结构简单可调且具有高效抗生活性的烯二炔化合物具有重要的理论意义和应用价值。本项目研究在我们前期探索工作的基础上，通过调节烯二炔核心上的取代基电子效应和空间位阻效应，突破了烯二炔化学中“极限距离”理论的限制，设计合成了一类可在生理温度下自发发生环芳香化反应而形成活性双自由基的非环马来酰亚胺类烯二炔化合物。结合反应动力学研究、中间体捕获技术以及理论化学计算，我们阐释了此类非环烯二炔化合物的环芳香化反应机制，提出了基于多步分子内1,3-氢转移反应将非活性开环烯二炔转化为活性烯炔-联烯的“马来酰亚胺促进的重排和环芳香化反应”（MARACA）机理。在MARACA机理的指导下，我们设计合成了多种类含有炔丙酯类、炔丙酰胺类、炔丙基酮类以及大环（非张力环）结构的烯二炔化合物。实验结果证实，这些烯二炔化合物在微摩尔到亚微摩尔浓度水平对多种类肿瘤细胞系产生明显的细胞毒性。进一步我们结合药物递送、药物自递送、药物共组装等模式，制备了多种类具有被动靶向、多模式抗肿瘤功效的纳米药物组合体。实验结果证实，在所有这些体系中，烯二炔产生的高活性双自由基发挥了破坏肿瘤细胞内DNA的作用，而其他组分则辅助此进程使其高效发挥作用。综合而言，马来酰亚胺类烯二炔可望成为抗肿瘤药物的新型“弹头”。在COVID-19蔓延全球时，我们探索了将这类高活性烯二炔应用于抗病毒药物开发的可能性，利用烯二炔破坏SARS-CoV-2病毒的棘突蛋白从而影响其感染传代过程。前期实验结果给出了接近纳摩尔水平的抗病毒活性，而通过合理的分子设计，化合物的（活性/毒性）选择性因子超过了20000，为进一步发展高效低副作用抗病毒药物铺平了道路。

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