TERT基因区域功能性遗传变异的鉴定及其与非小细胞肺癌发病风险的相关性研究

According to epidemiological studies, lung cancer is a complex multifactorial disease which is caused by the interaction of genetic and environmental factors. Although genome-wide association studies (GWAS) from multiethnic populations have proved that the chromosome 5p15.33 was the genetic susceptibility region of lung cancer, the variants discovered in this locus so far were not disease-causal variants. TERT gene is located in this region and encodes telomerase reverse transcriptase which plays a vital role in the generation of telomerase and the maintenance of telomere. We speculate that variants in TERT gene locus might affect its expression and/or function to change the activity of telomerase, which next regulates shortening of telomere when exposed to environments, thereby affecting chromosome stability and leading to lung cancer. To identify the candidate functional variants, deep sequencing of the TERT locus in non-small cell lung cancer (NSCLC) patients combined with bioinformatics analysis will be performed and then followed by a large-scale genotyping study. Meanwhile, the biological functions of the candidate variants will be further investigated by molecular and cellular biological experiments. The systematic interpretation of the NSCLC susceptibility variants in TERT locus and functional annotation will not only promisingly provide molecular biomarkers for the screening of high-risk populations or susceptible individuals but also be of great theoretical and practical significance for the effective and goal-oriented individual prevention, early diagnosis and therapeutic interventions.

流行病学研究表明，肺癌是由遗传与环境因素共同作用引起的多因素复杂性疾病。基于不同种族的多项全基因组关联研究发现染色体5p15.33 区域是肺癌遗传易感区域，但目前该区域发现的遗传变异并非致病变异。位于该区域的TERT基因编码端粒酶逆转录酶，对端粒酶的产生及端粒的维持至关重要。我们推测TERT基因区位点变异可能影响TERT的表达和/或功能，影响端粒酶活性并调节端粒长度在环境暴露下缩短的程度和进程，进而影响染色体稳定性和肺癌发生。本研究拟针对非小细胞肺癌患者TERT基因区域进行深度测序，结合生物信息学工具寻找可能的致病变异，进一步在大样本中进行基因分型验证，并通过后续的生物学实验研究其功能。对该区域NSCLC遗传易感变异的系统阐释及功能研究，不仅有望提供分子标志物用于筛选高危人群或易感个体，同时对肺癌实施有效和目标明确的个体预防，对肺癌的早期诊断和治疗干预等均具有重要的理论及现实意义。

流行病学研究表明，肺癌是由遗传与环境因素共同作用引起的多因素复杂性疾病。基于不同种族的多项全基因组关联研究发现染色体5p15.33 区域是肺癌遗传易感区域，但目前该区域发现的遗传变异并非致病变异。位于该区域的TERT基因编码端粒酶逆转录酶，对端粒酶的产生及端粒的维持至关重要。我们推测TERT基因区位点变异可能影响TERT的表达和/或功能，影响端粒酶活性并调节端粒长度在环境暴露下缩短的程度和进程，进而影响染色体稳定性和肺癌发生。本研究对400例非小细胞肺癌（NSCLC）患者外周血细胞DNA的TERT基因区域进行了深度测序，构建了该区域的遗传变异图谱。在此基础上利用大样本量的病例对照研究系统评估了该区域常见和低频遗传变异与中国人群NSCLC易感性的关系。最终鉴定出显著影响中国人群NSCLC易感性的常见变异4个，低频变异2个。功能研究表明常见变异rs7726159 A等位基因通过促进序列与MYC转录因子的结合增强TERT的转录，从而增加人群罹患NSCLC的风险。显著变异与吸烟之间不存在明显的交互效应，但两个低频变异对NSCLC的影响具有累积效应，提示基因-基因交互作用的可能。我们还对426例 NSCLC患者和837例健康对照外周血白细胞相对端粒长度（LTL）进行了测定，并探讨了端粒长度与疾病外表型之间的联系。结果发现NSCLC患者外周血白细胞端粒长度显著短于健康个体。根据进一步的文献综述和荟萃分析，我们认为在正常状态下，长端粒或是肺癌发病的危险因素，而在癌症发生或进展的过程中可能伴随着端粒的损耗和进行性缩短，导致肺癌患者的端粒长度相对健康个体反而更短。本项目研究结果为肺癌高危人群的识别、个体预防提供了新的重要线索和依据，对肺癌的早期诊断和治疗干预等均具有重要的理论及现实意义。

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