应用微快准高效排重策略从特境放线菌中发现抗生素新结构及新功能

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
81172963
项目类别：
面上项目
资助金额：
65.0万
负责人：
孙承航
依托单位：
中国医学科学院医药生物技术研究所
学科分类：
H3403.微生物药物
结题年份：
2015
批准年份：
2011
项目状态：
已结题
起止时间：
2012-01-01 至2015-12-31

项目参与者：
张玉琴；郭琳；刘少伟；闫蕾蕾；蒋忠科；陶玲；靳婧；刘佳萌；高红；
关键词：
AntiMarin 排重特殊生态环境放线菌抗生素

项目摘要

特境微生物为适应生存条件，经过长期进化选择，逐步产生独特而发达的防御和代谢系统，从而合成结构新颖且具有广泛生物活性的次级代谢产物，是创新药物的重要来源，本研究在前期对红树林和盐湖特境来源放线菌研究基础上，以特境微生物生存策略相关活性为导向，针对放线菌次级代谢产物重复发现和早期排重困难两个影响抗生素研发的瓶颈问题，结合居国际前沿的微快准高效排重和发现策略，采用高通量自动化仪器开展基于HPLC bioactivity profiling/microtiter plate技术的峰-孔锁定，并在微克级纯品基础上，对获得的质谱，紫外，氢谱数据，应用最新且世界唯一嵌入光谱数据的微生物次级代谢产物数据库AntiMarin进行排重检索，建立基于资源-菌-素-活性的综合排重系统，定向发现抗生素新结构和新功能，为创新药物打下基础，并揭示特境放线菌生存策略与产生化合物的规律，为深入开发特境放线菌资源提供理论依据

结项摘要

针对研究较多的普通生境来源微生物，而又缺乏早期排重技术平台，使新抗生素发现的成本高而效率低下。本研究建立了抗生素“微快准”早期排重发现技术平台，结合沙漠、红树林和喀斯特洞穴等特境药用微生物勘探，获得了重要研究结果：1）发现我国首个洞穴来源新抗生素-霞客霉素A，霞客霉素A是AKT抑制剂，有强抗肿瘤活性，已申请中国专利。在国内率先开展了喀斯特洞穴药用放线菌资源勘探，获得放线菌新属Lysinibacter cavernae gen. nov., sp. nov.，“Actinomycete in Chinese Karst Cave and its Potential Value in Medicine”2015年受邀在The Second Asian Transkarst Conference上做大会报告。对我国最长洞穴系统，双河洞的首次放线菌勘探论文：“双河洞放线菌多样性和抗菌活性的初步研究”受邀在第20届全国洞穴大会上发言并发表在2015年中国岩溶杂志上，该论文是国内第一篇药用微生物资源与喀斯特洞穴学科交叉的专业论文，将促进我国丰富的洞穴资源与新药研发的融合。2）以黑色素抵御紫外辐射为生态线索，采用HPTLC Profile/UPLC-DAD-MS联用技术，构建了新Amicoumacin类抗生素“微快准”高效发现平台，从新疆和田和西藏当雄等强辐射生态来源芽孢杆菌中，发现新Amicoumacin类抗生素7个，其中和田霉素系列抗生素是我国第一组沙漠来源的新抗生素，和田霉素A和B有强抗MRSA活性，已获中国发明专利，其抗MRSA机制初步判断为针对核糖体亚基E点位（新靶点）的蛋白质合成抑制剂，体外药效学评价表明和田霉素B具有较好成药性。Directly bioprospecting of amicoumacin-producing strains and efficient discovery of new amicoumacins by HPTLC profile受邀在2014年法国里昂举办的International Symposium for High-Performance Thin-Layer Chromatography上做大会报告。本研究结果表明特殊生态环境具有大量新微生物资源，有待发掘。结合现代排重技术，将明显提高新抗生素发现效率，加速新药的研发。