核受体Nur77为靶标的小分子化合物抑制炎症信号通路

Using small compounds to analyze the functions, structures and action modes of targets may provide new drug targets and new lead structures for diagnosis and therapy of major diseases, thereby laying an important foundation for the innovative drug discovery. Based on our preliminary data, this project will first explore the molecular mechanism of nuclear receptor Nur77 mediated anti-inflammation through regulation of NF-kB signaling pathway. A unique screen platform will be further established, based on the relationship between upstream factors and Nur77, to identify small molecule compounds from a specific Nur77-targeted compound library set up in our previous study. Furthermore, the physiological functions of the compounds will be confirmed in different mouse models of inflammation. This study is expected to elucidate systematically the up-and downstream regulating factors as well as signaling pathways involved in the axis of Nur77 and inflammation, which would provide new pre-clinical strategy and novel lead compounds for inhibition of inflammation.

利用小分子化合物分析靶标的功能、结构及其作用模式，可以为重大疾病的诊断和防治提供新的药物作用靶点和新的先导结构，从而为创新药物的发现奠定重要基础。本课题基于前期研究结果，以核受体Nur77为靶标，探讨Nur77通过NF-kB信号通路抑制炎症的分子机制，利用上游因子和Nur77的关系，建立独特的筛选平台，在我们自己构建的特异靶向Nur77的小分子化合物库中寻找和确定能够通过Nur77介导抑制炎症的小分子化合物，并在不同模型的炎症小鼠中进一步证实化合物的生理功能。通过研究，有望系统阐明以Nur77为轴心的调控炎症反应的上下游因子及其相关的信号通路，为临床前研究提供新策略和新的先导化合物。

本项目资助年限为1年，研究经费50万元。通过研究，我们发表2篇论文。主要研究成果如下。.(1) 脓毒症是感染后继发的一种全身性炎性反应综合症，进一步发展会导致多器官功能障碍，甚至死亡。我们研究发现在小鼠中Nur77（也称TR3）通过抑制NF-κB活性及其下游细胞因子的释放可以增强小鼠对LPS诱导的脓毒症的抵抗。Nur77与p65结合，阻碍其结合到kB元件。然而，在LPS刺激下，激活的p38a磷酸化Nur77后导致Nur77功能丧失。因此，削弱Nur77与p38a的相互作用可以恢复Nur77对炎症的抑制作用。我们从靶向Nur77化合物库里筛选到一个化合物PDNPA，它通过结合Nur77的配体结合区可以阻断与p38a的结合，抑制NF-kB活性。我们的研究将核受体与免疫稳态联系起来，揭示了通过靶向p38a底物调节其功能，为治疗炎症提供了一种新略策 (Li et al., Nature Chemical Biology, 2015)。. (2) 随着治疗中凋亡诱导药物的应用，凋亡抗性逐渐成为肿瘤治疗中的重要障碍，需要大力发展其他策略来诱导肿瘤细胞死亡。我们之前报道了化合物THPN（中文全称：1-(3,4,5-三羟基)苯基-1-烷酮；英文全称：1-(3,4,5-trihydroxyphenyl)nonan-1-one）能够通过 TR3 介导细胞自噬性死亡，在黑色素瘤治疗中十分有效，但是对其他肿瘤则没有作用。通过研究我们发现肿瘤细胞对THPN不敏感的原因来源于细胞的高Akt2活性。Akt2的磷酸化阻断了TR3的胞浆转运和线粒体定位，从而无法诱导自噬。因此，在对THPN不敏感的细胞中，敲低Akt2活性可以有效的诱导TR3介导的自噬。通过优化THPN的结构，我们筛选到了活性更高的抗肿瘤化合物。我们的研究揭示了通过诱导细胞自噬治疗肿瘤的新策略 (Wang et al., Chemistry & Biology, 2015)。

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