HPCAL1对炎症性肠病中肠道神经-免疫系统的调控作用及分子机制
项目介绍
AI项目解读
基本信息
- 批准号:81600438
- 项目类别:青年科学基金项目
- 资助金额:17.0万
- 负责人:
- 依托单位:
- 学科分类:H0302.消化系统免疫相关疾病
- 结题年份:2019
- 批准年份:2016
- 项目状态:已结题
- 起止时间:2017-01-01 至2019-12-31
- 项目参与者:陈坚; 罗忠光; 徐典楠; 朱捷;
- 关键词:
项目摘要
Enteric nervous-immune system plays an important role in maintaining gut health. The damage of enteric nervous system(ENS) in inflammatory bowel disease(IBD) induces the disorder of neurotrophic factor secretion, enhances immune injury. But the molecular mechanisms of enteric nervous-immune system regulation in IBD are not yet fully understood. Hippocalcin-like protein 1(HPCAL1) is an important neuronal calcium sensor, abnormal expressed in neurodegenerative diseases, and causing neuronal injury. Central nervous system has high homology with ENS. In preliminary works, we found that HPCAL1 was increased in injured ENS in IBD, indicated that HPCAL1 may be a key molecule acting in ENS injury in IBD. And our research group recently illuminated that HPCAL1 inhibited cell proliferation by activating ERK-P21 pathway(this result has been published in Hepatology,2016). Based on these findings, we conjecture that activation of HPCAL1-ERK-P21 pathway would induce ENS injury and enhance immune injury. This hypothesis will be verified by further studies in vivo and vitro, we will regulate the expression of HPCAL1 by lentiviral system, and then detect the status of inflammatory cytokines. neurotrophic factors and ENS by immunoblotting, confocal laser scanning and other detection methods. Expected results will help clarify the role of HPCAL1 in enteric nervous-immune system regulation in IBD, and provide a new perspective for the pathogenesis and treatment of IBD.
肠道神经-免疫系统与肠道健康密切相关。炎症性肠病(IBD)中肠道神经系统(ENS)损伤使神经因子分泌失调,加重免疫损伤。但肠道神经免疫调控的分子机制仍未完全阐明。海马钙结合蛋白1(HPCAL1)是重要的神经元钙感受器,在神经退行性疾病中表达异常,并致神经元损伤。中枢神经系统与ENS高度同源。申请人前期发现IBD动物模型损伤的ENS中HPCAL1上调,提示其可能是IBD中ENS损伤的关键分子,结合课题组新近发现该分子可通过ERK-P21抑制细胞增殖(Hepatology,2016),提出:HPCAL1-ERK-P21通路可能是IBD中ENS损伤及进一步免疫损伤的关键通路。本课题拟在体内外实验中,通过慢病毒系统调控该基因表达,应用免疫印迹、激光共聚焦等手段检测炎症因子、神经因子、ENS状态等以验证该假说。预期成果有助阐明该分子在IBD神经免疫调控中的重要价值,为IBD发病机制及治疗提供新视角。
结项摘要
神经免疫调控在炎症性肠病(IBD)研究领域受到越来越多的关注。但因研究技术限制,IBD中肠道神经系统(ENS)的改变及神经免疫调控机制仍未明晰。在本研究中我们创新性使用了免疫标记三维显像(iDISCO)技术、基于基因特征人工智能技术(xCell)及超效液相色谱串联质谱(UPLC-MS/MS)等新兴技术对IBD患者及小鼠模型的肠道神经系统进行全面研究。发现IBD患者中肠道局部神经元数量显著减少,且肠道局部HPCAL1的高表达与神经元细胞数量呈显著负相关,并在IBD小鼠疾病模型中发现肠道神经系统相关基因NFM显著减少,HPCAL1显著增加,提示HPCAL1的神经毒性。探索肠道神经系统损伤的下游效应,发现肠道神经系统损伤以乙酰胆碱转移酶阳性(CHAT+)神经元细胞损伤为主,并伴有肠道局部神经递质乙酰胆碱(ACh)显著减少。乙酰胆碱是神经系统中的主要神经递质,既往研究报道其具有神经免疫调控作用,但其在IBD中的作用机制仍未阐明。我们深入研究发现,ACh灌肠能够显著缓解肠道炎症,且其介导的抗炎作用主要依赖于肠道局部单核细胞样髓样来源的抑制细胞(M-MDSC)。M-MDSC细胞是新近发现的一群抑制炎症维持肠道免疫稳态的关键细胞,ACh对其的作用及机制尚无报道。进一步实验证实,ACh通过MAPK/ERK通路刺激M-MDSC细胞产生IL-10进而增强了其免疫抑制性功能。综上,我们的研究证实了IBD中肠道HPCAL1高表达及ENS损伤主要以CHAT+神经元细胞为主,且伴ACh的代谢紊乱,同时发现了一种基于ACh-MDSC的神经免疫调控新机制。本研究不仅为探明IBD的发病机制提供新的证据,还为IBD治疗提供新的策略。
项目成果
期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(2)
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