p53-R282W突变体通过lincRNA-p21促进Cdc7表达调控口腔鳞癌细胞周期的机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81802695
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    金淑芳
  • 依托单位：
    上海交通大学
  • 学科分类：
    H1805.肿瘤表观遗传
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

The p53 gain-of-function mutations play critical roles in the progression of oral squamous cell carcinoma (OSCC). However, whether long non-coding RNAs (lncRNAs) participate in the p53-R282W gain of function is unknown. Our recent findings observed that overexpression of mutant p53-R282W promoted the expression of cell division cycle 7 (Cdc7) and G1/S phase transition, but inhibited the transcriptional activity of long intergenic noncoding RNA p21 (lincRNA-p21) promoter in OSCC. In addition, lincRNA-p21 directly bound to heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K (hnRNP K). According to the previous results and literature reports, we hypothesize that lincRNA-p21 could recruit hnRNP K as a molecular scaffold, then silence the Cdc7 expression in OSCC. P53-R282W mutation transcriptionally inhibits lincRNA-p21 expression, which results in overexpression of Cdc7 to promote G1/S checkpoint out of control. Flow cytometry, Chromatin immunoprecipitation (ChIP) and dual-luciferase report gene system will be used to elucidate the relationship between lncRNAs and mutant p53, and to clarify the mechanism of lincRNA-p21 ribonucleoprotein complex in the regulation of Cdc7 by p53-R282W. We will also clarify the crucial role of p53-R282W/lincRNA-p21/Cdc7 pathway in OSCC cell cycle regulation and malignant progression. Our study can provide theoretical basis for exploring new therapeutic targets for OSCC.
p53突变获能是口腔鳞癌恶性进展的重要驱动因子，但长链非编码RNA是否参与突变获能及其机制迄今不明。我们前期研究发现：p53-R282W抑制lincRNA-p21的转录活性，同时上调细胞分裂周期蛋白7（Cdc7）表达，促进G1/S期转化；lincRNA-p21与核内不均一核糖核蛋白K存在直接结合。据此提出假说：lincRNA-p21募集核内不均一核糖核蛋白K沉默Cdc7的表达，p53-R282W转录抑制lincRNA-p21进而激活Cdc7，导致细胞周期检查点失控。本课题拟运用流式细胞术、ChIP和双荧光素酶报告等技术，揭示长链非编码RNA和p53突变获能之间的直接联系；阐明lincRNA-p21核糖核蛋白复合体在p53-R282W调控Cdc7中的作用机制；明确p53-R282W/lincRNA-p21/Cdc7通路在口腔鳞癌周期调控及恶性进展中的关键作用，为探索新的治疗靶点提供实验依据。

结项摘要

基因间长链非编码RNA-p21（lincRNA-p21）被认为是野生型p53的靶点，但对其在头颈鳞状细胞癌（HNSCC）进展过程中的调控及其作用知之甚少。探讨lincRNA-p21对头颈鳞癌生长、周期、凋亡生物学行为的调控，并探索其相关的机制。本课题通过RNAscope和FISH检测LincRNA-p21在头颈鳞癌组织和细胞的表达和分布。免疫组织化学检测信号转导与转录激活因子3（p-STAT3）和Ki67在组织中的表达。通过体外和体内实验研究了lincRNA-p21对头颈鳞癌细胞增殖、侵袭、周期和凋亡的影响。染色质免疫沉淀和电泳迁移率变化检测p53和lincRNA-p21启动子的结合。双荧光素酶报告实验检测p53对lincRNA-p21的转录活性。采用RNA免疫沉淀法和RNA pull-down法检测了lincRNA-p21与STAT3的结合和转录调控。结果显示头颈鳞癌组织中lincRNA-p21表达降低且提示预后不良。野生型和突变型p53都能转录调节lincRNA-p21，但核转录因子Y亚单位α（NF-YA）对突变型p53调节lincRNA-p21是必不可少的。过表达lincRNA-p21显著抑制了头颈鳞癌细胞的体外和体内增殖能力，反之亦然。此外，过表达lincRNA-p21诱导了细胞G1期停滞和凋亡。在突变型p53细胞中敲低NF-YA逆转了lincRNA-p21的肿瘤抑制激活，野生型p53细胞中无此作用。在头颈鳞癌组织中，lincRNA-p21和p-STAT3的表达呈负相关。过表达lincRNA-p21抑制Janus激酶2/STAT3信号激活，反之亦然。此外，在头颈鳞癌细胞中，lincRNA-p21与STAT3直接结合，抑制了STAT3的致癌活性。研究结果揭示了头颈鳞癌细胞中突变型p53/NF-YA复合体对lincRNA-p21的转录调控作用。lincRNA-p21与STAT3的直接结合并阻断JAK2/STAT3信号传导，在头颈鳞癌的进展中作为肿瘤抑制因子发挥作用。

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
p53-targeted lincRNA-p21 acts as a tumor suppressor by inhibiting JAK2/STAT3 signaling pathways in head and neck squamous cell carcinoma
p53 靶向 lincRNA-p21 通过抑制头颈鳞状细胞癌中的 JAK2/STAT3 信号通路发挥肿瘤抑制因子的作用
  • DOI：
    10.1186/s12943-019-0993-3
  • 发表时间：
    2019-03-11
  • 期刊：
    MOLECULAR CANCER
  • 影响因子：
    37.3
  • 作者：
    Jin, Shufang;Yang, Xi;Zhang, Zhiyuan
  • 通讯作者：
    Zhang, Zhiyuan

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
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