PDGFR-β/TGF-β/Smad2/3信号通路在调控血脑屏障完整性的分子机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81860228
  • 项目类别：
    地区科学基金项目
  • 资助金额：
    37.0万
  • 负责人：
    申杰
  • 依托单位：
    内蒙古自治区人民医院
  • 学科分类：
    H0906.脑血管结构、功能异常及相关疾病
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Recently, to positively restore blood-brain barrier (BBB) integrity has already been one of research hotspots in the prevention and treatment of vasogenic brain edema caused by ischemic stroke. Our previous study demonstrated that platelet-derived growth factor receptor-β (PDGFR-β) signalling played a vital role in BBB restoration under ischemia/hypoxia, and transforming growth factor-β (TGF-β)/Smad2/3 signalling pathway may be partly involved. However, the underlying mechanism is still largely unknown. Using a mouse model of cerebral ischemia-reperfusion, in vitro endothelial-pericyte co-culture hypoxic model and molecular biological techniques, such as gene knockout, gene silencing, recombinant protein stimulation, neutralizing antibody, receptor inhibitor, etc, this study aims to: 1) clarify the changes of expression levels and cellular distribution of PDGFR-β, TGF-βR1 and its downstream signaling pathway molecules under ischemia/hypoxia; 2) investigate the regulatory role and cellular and molecular mechanisms of PDGFR-β/TGF-βR1/Smad2/3 signaling pathway on BBB integrity. The aim of this study is to illuminate the underlying molecular mechanisms of BBB repair and to provide new molecular targets and scientific evidence for the prevention and treatment of this major chronic disease.
目前，积极恢复血脑屏障（BBB）的完整性已成为缺血性脑卒中诱发血管源性脑水肿防治的研究热点。我们的前期研究证实：在缺血/缺氧条件下，PDGFR-β信号通路对于BBB功能的损伤修复有重要作用，且TGF-β/Smad2/3信号通路可能参与其中。然而，其潜在的分子作用机制仍尚未明确。本研究将利用脑缺血-再灌注小鼠模型及体外缺氧BBB模型，应用基因敲除、基因沉默、重组蛋白刺激、中和抗体、受体抑制剂等分子生物学技术详细阐明：1）PDGFR-β、TGF-βR1及其下游信号通路分子在缺血/缺氧条件下的表达水平和分布变化；2）研究PDGFR-β/TGF-β/Smad2/3信号通路对BBB完整性的调节作用及细胞和分子生物学机制。本研究旨在加深对BBB损伤修复分子机制的认识，并为这种重大慢病的防治提供新的分子靶点和科学依据。

结项摘要

积极恢复血脑屏障（BBB）完整性已成为缺血性脑卒中诱发血管源性脑水肿防治的研究热点。我们利用脑缺血-再灌注小鼠模型及体外缺氧BBB模型，应用基因敲除、基因沉默、重组蛋白刺激、中和抗体、受体抑制剂等分子生物学技术证明了以下研究成果。.1.体内试验研究发现脑缺血后，外源性TGF-βR1抑制剂SB431542可部分抑制外源性PDGF-BB对于缺血区周细胞覆盖率的提高、抑制神经功能的恢复、抑制脑水肿缩小；同时，外源性PDGFRβ抑制剂伊马替尼可部分抑制TGF β1对于缺血区周细胞覆盖率的提高、抑制神经功能的恢复、抑制脑水肿缩小，上述结果表明：PDGFR-β/TGF-β信号通路可通过协同诱导周细胞覆盖，促进BBB结构完整性，减轻脑水肿形成，促进神经功能恢复。.2.通过构建体外缺氧BBB模型，利用Western bolt技术研究发现，抑制PDGFR-β信号可部分抑制外源性TGFβ-1对于p-Smad2/3蛋白表达水平；抑制TGF-βR1信号可部分抑制外源性PDGF-BB对于p-Smad2/3蛋白表达水平；上述结果表明，PDGFR-β/TGF-β信号通路可协同诱导周细胞Smad2/3信号分子的磷酸化。.3.通过构建体外缺氧BBB模型，利用免疫荧光技术研究发现，抑制PDGFR-β信号可部分抑制外源性TGFβ-1对于p-Smad2/3蛋白表达水平；抑制TGF-βR1信号可部分抑制外源性PDGF-BB对于p-Smad2/3蛋白表达水平；上述结果表明，PDGFR-β/TGF-β信号通路可协同诱导周细胞Smad2/3信号分子的磷酸化。.该研究围绕科学假说，重点问题进行了研究，基本达到了预期目标，加深了对PDGFR-β/TGF-β/ Smad2/3信号通路在脑缺血后血脑屏障修复中作用机制的理解，为缺血性脑卒中诱发血管源性脑水肿的临床防治提供了新靶点、新途径、新信息。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（2）
会议论文数量（0）
专利数量（2）
1例获得性免疫缺陷综合征相关性脑血管炎的报道
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    中国当代医药
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    申杰;张艳梅;吕翠兰;徐桂华;高有安
  • 通讯作者：
    高有安
血脑屏障体外模型及相关实验方法的研究进展
  • DOI：
    10.3760/cma.j.cn115354-20210225-00128
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    中华神经医学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    申杰;徐桂华
  • 通讯作者：
    徐桂华
血脑屏障与中枢神经系统疾病的相关性研究进展
  • DOI：
    10.3760/cma.j.cn115354-20191206-00726
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    中华神经医学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    申杰;徐桂华
  • 通讯作者：
    徐桂华
替罗非班联合替格瑞洛治疗急性进展性脑梗死的临床疗效与安全性研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    广东医学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    申杰;高有安;黎展鸿;刘福坤
  • 通讯作者：
    刘福坤

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  • 作者：
    金先龙;陈建国;申杰;张晓云
  • 通讯作者：
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血小板源性生长因子受体-β在脑缺血后血脑屏障修复中的作用机制研究
  • 批准号：
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  • 资助金额：
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    地区科学基金项目

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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