线粒体ADP/ATP载体蛋白转运机制的分子动力学模拟及实验研究

The function of transmembrane transporters located in the cell membrane is crucial for cell survival and growth, while its molecular mechanisms remain unclear. In this study, we propose to use the ADP/ATP carrier as research model. Through long time molecular dynamics (MD) simulations, we try to elucidate at the atomic level how ADP recognizes and binds to AAC, and how ADP binding could induce the structural changes of the carrier. The success of this research will not only elucidate ADP/ATP exchange mechanism, a critical and fundamental biological problem, but also provide reasonable 3D structures for further drug virtual screening.

位于细胞膜上的跨膜载体蛋白对细胞的生存和生长至关重要。载体蛋白通过构象改变实现物质的跨膜转运，但具体机制一直未被清楚认识。本项目以ADP/ATP载体蛋白（AAC)为模型，以长时间分子动力学（MD）模拟为主要研究手段，配合实验验证，从原子水平深入研究ADP/ATP转运的具体过程。本项目将利用长时间尺度模拟的优势，寻找AAC载体的空载构象；并在此基础之上，探索ADP与AAC的结合路径，捕捉ADP诱导AAC发生的显著构象变化，从而提出ADP/ATP转运的分子机制模型。本项目的实施将不仅有利于阐明ADP/ATP转运机制这一重要的生物学基本问题，也将对虚拟药物筛选和药物设计提供更合理的靶标结构，因此具有重要临床意义。

ADP/ATP载体蛋白（AAC）是研究跨膜转运机制的模式分子。AAC通过在c-状态和m-状态两种构象之间的转变实现对ADP和ATP在线粒体内膜两侧的等摩尔交换。然而对转运过程的细节却知之甚少。目前仅获得了结合了抑制剂的c-状态结构，对m-状态结构,c-状态空载构象以及c-状态天然底物的结合位点这些重要信息的认识仍然是空白。本项目从晶体结构出发，对空载AAC进行了微秒级长时间分子动力学（MD）模拟，揭示了AAC的空载构象和和动态行为，指出了跨膜螺旋H2的特殊地位，并描述了口袋内部保守盐桥网络在空载状态下的真实状态。以合理的空载构象为起点，继而模拟了ADP结合过程， 并在AAC特征性结构tyrosine ladder处预测出了一个全新的ADP结合位点，此位点已在酵母体系中得到了初步的实验验证。这些结果大大提高了对AAC结构和转运过程的认识，并为进一步阐明AAC转运分子机制奠定了基础。

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