新型磁性核-壳纳米颗粒早期诊断治疗人工关节假体周围感染及机制研究

Diagnosis and treatment of periprosthetic infection are currently facing bottlenecks, including the current clinical biochemical tests and imaging studies are difficult to early diagnosis, which delays treatment; further, current approaches cannot locate the infection, resulting in the treatment of blindness; what is more, periprosthetic infection accompanied by bacteria biofilm formation, resistance to antibiotics, leading to prolonged infection unhealed. Based on this study, we first proposed the use of magnetic core-shell nanoparticles on the periprosthetic infection diagnosis and treatment integration. The magnetic core-shell nanoparticles is modified with bacterial targeting peptide UBI29-41. The magnetic particles of ferriferous oxide nanoparticles were imaged under a T2 weighted image of MRI so that bacterial tracing can be achieved under nuclear magnetic resonance and accurate localization of the infection around the prosthesis. Mesoporous silica was loaded with KR-12 antimicrobial peptide and blocked with a pH valve. Once found infected with the local acidic bacteria can cause the pH valve to open causing a large number of antimicrobial peptides released locally to kill bacteria and biofilm bacteria. While antimicrobial peptides can inhibit the bacteria caused by local bone destruction around the prosthesis, thus achieve early diagnosis and treatment of periprosthetic infection avoiding revision surgery.

假体周围感染诊治目前面临的瓶颈包括以下几方面：首先临床所用的生化检查和影像学检查难以早期诊断，从而延误治疗；同时不能定位感染灶，导致治疗具有盲目性；再者假体周围感染同时伴有细菌生物膜形成，对抗生素产生耐药，导致感染迁延不愈。基于此本研究利用国际前沿的磁性核-壳纳米颗粒对假体周围感染进行诊疗一体化。以四氧化三铁颗粒为核，介孔二氧化硅为壳，细菌靶向肽UBI29-41修饰的介孔二氧化硅/四氧化三铁纳米颗粒靶向细菌。磁性氧化铁纳米颗粒具有优异的超顺磁性，可以缩短T2弛豫时间，使其在T2WI信号减低，从而可以在T2WI下实现体内细菌示踪，精确定位诊断假体周围感染。介孔二氧化硅负载KR-12抗菌肽并以pH阀门封堵,一旦发现感染灶由于细菌局部的酸性环境导致pH阀门打开，在原位大量释放抗菌肽，从而杀灭细菌及生物膜内细菌。同时抗菌肽可抑制由细菌导致局部骨溶解，达到早期诊断治疗假体周围感染，避免翻修手术。

假体周围感染诊治目前面临的瓶颈包括以下几方面：首先临床所用的生化检查和影像学检查难以早期诊断，从而延误治疗；同时不能定位感染灶，导致治疗具有盲目性；再者假体周围感染同时伴有细菌生物膜形成，对抗生素产生耐药，同时伴有假体周围破骨活跃导致骨溶解及感染迁延不愈。本课题针对假体周围感染诊断及治疗诸多难点探索纳米材料及药物进行干预。.我们利用磁性核壳纳米材料对假体周围感染进行诊疗一体化进行研究。以四氧化三铁颗粒为核，介孔二氧化硅为壳，骨靶向肽（ASP）6和细菌靶向肽UBI29-41修饰的介孔二氧化硅/四氧化三铁纳米颗粒靶向骨感染部位并负载万古霉素进行靶向抗菌。研究表明磁性氧化铁纳米颗粒具有具有良好的生物相容性并可以靶向至细菌表面，具有优异的抗菌能力。除此之外，随着超顺磁性核壳纳米材料浓度的增加磁共振成像亮度呈现出逐渐变暗的趋势，即可以作为T2模式磁共振造影剂。综上所述，骨与细菌双靶向介孔二氧化硅/四氧化三铁纳米颗粒是集诊断和治疗一体化的纳米制剂，在骨组织感染领域有巨大的应用前景。.同时针对胞内菌进行研究，研究出一种抗菌肽TAT-KR-12具有良好的生物相容性的同时可以有效抑制脂多糖诱导的促炎因子的分泌，并且下调相应的促炎基因的表达，同时新型抗菌肽TAT-KR-12 可以通过抗菌肽独有的膜紊乱机制使细菌细胞膜发生不可逆的变化，有效抑制细菌的生长，因此具备了广谱和优良的抗菌性能。此外它还可以进入细胞内有效地清除细胞内金黄色葡萄球菌。.对于假体周围感染过度活跃的破骨细胞导致的骨溶解，我们研究出了一种小分子p300/CBP 抑制剂可以通过剂量依赖性地破坏 F-肌动蛋白环的形成并下调与破骨细胞分化相关的基因的表达。此外A-485可以抑制 RANKL 诱导的磷酸化，在小鼠骨质疏松动物模型中通过MAPK 通路的减少和减轻 OVX 诱导的骨丢失，同时挽救了骨矿物质密度的损失。

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