小分子对磷脂氢谷胱甘肽过氧化物酶的别构调控

Glutathione Peroxidase 4(GPX4) is an important selenoprotein with a variety of physiological functions. This project will carry out research on allosteric regulation of GPX4 by small molecules. .The proposed contents are as following: (1) Designing allosteric regulatory molecules. Virtual screening will be conducted against the predicted allosteric sites. Then, a variety of experimental techniques, such as biological activity assays, and the protein-small molecular interaction determination will be used to develop the GPX4 activators or inhibitors. (2) Molecular dynamics simulation and experimental methods will be used to investigate possible mechanism. (3) The structure-activity relationship of GPX4 activators and inhibitors. Optimize the structure of potential molecules and develop new compounds. (4) How GPX4 activators suppress ferroptosis will be performed in cell assays and animal model. How GPX4 inhibitors induce ferroptosis will be investigated. .The implementation of the subject is of great significance. On the one hand, it provides the molecular probes for further study on the biological function of GPX4; on the other hand, it helps to study the mechanism of ferroptosis and the treatment of ferroptosis-related diseases. Moreover, the general strategy used in this project will play an important role in the development of allosteric molecules for other protein targets.

磷脂氢谷胱甘肽过氧化物酶（GPX4）是有重要生理功能的硒蛋白。本课题将开展小分子别构调控GPX4的研究。.主要研究内容如下：（1）别构调控分子设计。基于预测的GPX4别构位点进行虚拟筛选，用生物活性测试、蛋白质与小分子结合测试等方法发现GPX4激活剂和抑制剂。（2）别构调控的作用机制研究。通过分子动力学模拟和实验方法探究GPX4的别构调控机理。（3）GPX4激活剂与抑制剂的构效关系。对有潜质的小分子进行结构优化，设计合成新化合物。（4）在细胞和动物水平上，考察GPX4激活剂对铁死亡的抑制，以及GPX4抑制剂对铁死亡的诱导。.本课题的实施，一方面为深入研究GPX4的生物功能提供小分子探针，另一方面对研究铁死亡的机理和治疗铁死亡相关的疾病起到帮助。所采用的设计策略将对其它蛋白质的别构分子设计提供重要参考。

磷脂氢谷胱甘肽过氧化物酶（GPX4）是人类硒蛋白质组中的25 个硒蛋白之一，在生命活动的诸多方面发挥重要的作用。GPX4 近年又被发现是新型细胞死亡方式——铁死亡的核心调控者，铁死亡的生物功能包括：抑制保持细胞存活；在特定癌细胞系中诱导，则以非凋亡方式摧毁癌细胞。设计小分子调控GPX4的活性，研究对铁死亡的影响，具有重要的科学意义和潜在的应用价值。.本课题围绕GPX4开展别构调控分子的发现与机理研究，并利用所发现的别构调控分子研究调控GPX4活性对铁死亡的影响。.我们应用计算模拟、有机合成、生化测试、物化测试等方法，取得的主要成果有：.1. 设计GPX4别构调控分子并研究结构活性关系。兼顾疏水相互作用、氢键相互作用、空间位阻等情况，采用多种策略，设计GPX4别构调控分子，合成系列新化合物并测试活性，分析结构活性关系，成功得到活性提高的GPX4激活剂，首次得到激活GPX4同时消除ROS的双功能分子。为深入GPX4激活剂的设计提供思路。.2. 探索GPX4与磷脂膜结合的机制。用分子动力学模拟发现影响GPX4与磷脂膜的结合重要残基，实验验证表明重要残基突变后影响GPX4与膜的结合，并削弱其抑制铁死亡的能力。这个结果为进一步研究GPX4直接还原膜上的脂质过氧化物进而抑制铁死亡奠定了基础。.3. 评价小分子激活剂通过上调GPX4的活性抑制铁死亡。在细胞水平和动物实验两个层面的实验表明：新发展的小分子GPX4激活剂浓度依赖地抑制铁死亡；GPX4激活剂促进大鼠脊髓损伤后的功能恢复。GPX4激活剂作为小分子探针，可用于深入研究铁死亡的机理和治疗铁死亡相关的疾病。.发表SCI论文5篇；获得中国发明专利授权1项；培养研究生5名，博士后1人。

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