雌激素对心肌L型钙通道调控的信号转导机制

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基本信息

  • 批准号:
    81000080
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    20.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H0204.心电活动异常与心律失常
  • 结题年份:
    2013
  • 批准年份:
    2010
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

本研究旨在研究雌激素调控心脏L型钙通道的信号转导机制。在长QT综合征患者中,女性更易发生致死性的尖端扭转性室性心动过速。雌激素在其中起了重要作用。我们前期研究已经发现雌激素增加了心肌细胞ICa-L,上调了Cav1.2α的表达。雌激素还降低了ICa-L对β-肾上腺素受体的反应性。更重要的是,雌激素促进了药物诱发的心律失常。但是雌激素调控L型钙通道的机制尚不清楚。本研究拟鉴别介导雌激素调控L型钙通道作用的受体亚型,在转录水平及翻译后水平探索雌激素调控L型钙通道的信号转导机制。采用原代培养的心肌细胞,RNAi技术沉默特定亚型雌激素受体、全细胞膜片钳技术测定ICa-L、定量RT-PCR和激光共聚焦显微镜测定Cav1.2α表达水平。本研究不仅有助于揭示TdP易感性性别差异的机制,而且加深了离子通道调控机制的认识,为改善心律失常的治疗奠定基础。

结项摘要

L型钙通道(Ca-L)在心肌细胞动作电位平台期的形成和维持以及心肌细胞兴奋-收缩耦联中发挥重要作用。其功能改变是影响早后除极及尖端扭转性室性心动过速(TdP)的重要因素。已有研究显示,雌激素(E2)是影响TdP易感性的重要因素。本研究旨在进一步探究雌激素调控Ca-L的作用及信号转导机制。在大鼠心肌细胞系H9C2细胞和原代培养的心室肌细胞中,采用膜片钳技术测定ICa-L、westernbolt方法测定Cav1.2α表达水平,ELISA方法分析转录因子活性以及圈套寡核苷酸技术进一步确定转录因子的作用。结果:1)E2浓度依赖性显著增加家兔心肌细胞ICa-L,但并未改变ICa-L I-V曲线的形状。E2可受体依赖性的上调ICa-L,主要由ERα介导。E2明显增加Cav1.2α 的mRNA和蛋白表达水平。E2与转录抑制剂放线菌素D和翻译抑制剂放线菌酮共同孵育后其上调ICa-L的作用被抑制。2)在大鼠心室肌细胞系H9C2细胞和原代大鼠心肌细胞中,E2孵育也可浓度依赖性的增加ICa-L和Cav1.2α的蛋白表达;E2与BSA(E2-BSA)结合后仍可与产生与E2同等的上调Cav1.2α表达的作用;雌激素受体抑制剂ICI 182,780可阻断E2上调Cav1.2α蛋白表达的作用。3)对转录因子活性的研究显示,E2孵育30 min内可显著增加p-CREB的表达,但随着时间的延长,p-CREB的活性表达有所下降;E2可显著抑制转录因子NF-κB的活性;E2可显著增加ERα和ERβ的活性,但E2-BSA对ERα和ERβ的活性无明显影响。4)PI3K抑制剂LY294002可抑制E2上调Cav1.2α蛋白表达的作用;而MAPK抑制剂U0126及PKA抑制剂 KT5720无明显影响; LY294002和KT5720均可显著抑制E2上调家兔心肌细胞ICa-L的作用,而U0126无明显影响。5)LY294002可显著抑制E2引起的p-CREB表达升高。6)转染CREB圈套寡核苷酸可显著抑制E2上调Cav1.2α蛋白表达的作用。本研究结果提示快速,核外雌激素受体信号通路在雌激素转录调控心肌Ca-L功能中发挥了重要作用,雌激素可通过膜雌激素受体/PI3K/CREB通路上调Ca-L的功能。本研究识别了快速雌激素受体信号通路在Ca-L调控中的作用,可能为解释心律失常的性别差异及个体化治疗提供理论基础。

项目成果

期刊论文数量(4)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(2)
专利数量(0)
Oestrogen upregulates L-type Ca2+ channels via oestrogen-receptor-alpha by a regional genomic mechanism in female rabbit hearts
雌激素通过雌性兔心脏区域基因组机制通过雌激素受体-α上调 L 型 Ca2 通道
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2012
  • 期刊:
    The Journal of Physiology
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    Yang, Xiaoyan;Chen, Guojun;Papp, Rita;DeFranco, Donald B.;Zeng, F;ian;Salama, Guy
  • 通讯作者:
    Salama, Guy
性激素和长QT综合征心律失常的性别差异
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2011
  • 期刊:
    Chinese Pharmacological Bulletin
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    杨晓燕;曾繁典
  • 通讯作者:
    曾繁典
Effect of Daurisoline on hERG Channel Electrophysiological Function and Protein Expression
Daurisoline 对 hERG 通道电生理功能和蛋白表达的影响
  • DOI:
    10.1021/np300232b
  • 发表时间:
    2012-09-01
  • 期刊:
    JOURNAL OF NATURAL PRODUCTS
  • 影响因子:
    5.1
  • 作者:
    Liu, Qiangni;Mao, Xiaofang;Yang, Xiaoyan
  • 通讯作者:
    Yang, Xiaoyan
雌激素上调家兔心肌细胞L型钙通道的作用及其机制
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2011
  • 期刊:
    中国药理学与毒理学杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    杨晓燕
  • 通讯作者:
    杨晓燕

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  • 作者:
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  • 通讯作者:
    张平儿

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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