白念珠菌二氧化碳感应关键基因和信号通路研究

CO2 is not only a product of cellular respiration, but it is also an important signalling molecule involved in a variety of biological processes. CO2 regulates morphogenesis, sexual reproduction and virulence in Candida albicans, a harmless commensal fungus and an opportunistic pathogen of humans. The concentration of CO2 in the host is much higher than that in air. The mechanism of CO2 sensing was evolved to adapt to the host microenvironment over the time of evolution. It has been reported that the evolutionarily conserved cAMP/PKA signalling pathway is a minor one involved in CO2 sensing. The major pathway remains unclear. In this study, we will take advantage of the two phenotypic switching systems, yeast-filamentous growth and white-opaque transitions, to explore the major CO2 sensing pathway and to figure out the detailed mechanisms. A number of techniques including Microarray, RNA-Seq and library screening will be used. This project will benefit our understanding of the mechanisms of the evolution of virulence traits as well as pathogen-host interation relationship. Additionally, our research will also provide clues to study the CO2 sensing mechanisms in other higher organisms.

二氧化碳(CO2)不仅是生物呼吸代谢的终产物，也是生物体内或细胞内一种重要的信号分子。CO2在白念珠菌形态发生、有性生殖和毒性中起重要调控作用。白念珠菌共生于人体或温血动物体内，宿主环境CO2浓度远远高于大气中CO2浓度，CO2的感应是该菌对宿主微环境适应和长期进化的结果。研究表明，保守的cAMP/PKA信号途径是参与CO2感应调控的一条次要途径，主要途径还不清楚。本项目将利用白念珠菌形态和有性生殖独有的特征研究CO2的感应机制。在前期工作的基础上，我们将结合酵母-菌丝形态转换和白菌-灰菌形态转换两个系统，利用Microarray、RNA-Seq和突变株、过表达文库筛选等技术找出参与CO2感应的主要调控途径和关键基因。该研究将揭示CO2感应在白念珠菌毒性进化和感染中的作用，有助于增强对白念珠菌-宿主互作关系的认识，也将为其他病原真菌甚至高等动植物对CO2感应的研究提供一个模板。

二氧化碳(CO2)是生物体和细胞内一种重要的信号分子，在人体机会性致病真菌白念珠菌形态发生、有性生殖和毒性中起重要调控作用。保守的cAMP/PKA信号途径是参与白念珠菌CO2感应调控的一条次要途径，本项目利用该菌形态发育独有的特征研究了CO2的感应机制主要途径。通过利用遗传突变、生化分析、RNA-Seq和文库筛选等技术在CO2感应相关机制方面取得了以下进展。（1）揭示了与cAMP/PKA途径偶联的Rim101介导的 pH感应途径对念珠菌CO2 和pH 感应的调控机制。发现高浓度CO2和酸性环境抑制热带念珠菌opaque形态的形成，碱性环境显著促进white向opaque形态转换的现象。保守的Ras1-cAMP/PKA信号途径和Rim101通路参与了CO2 和pH 感应的调控。（2）发现pH值变化对白念珠菌形态转换和有性生殖具有显著的调控作用。CO2和pH是密切相关的环境因子。我们研究发现，酸性pH促进white向opaque转换却抑制交配反应，但抑制信息素受体Ste2介导的信息素反应途径，从而降低opaque细胞的交配能力。（3）发现高浓度CO2与GlcNAc协同促进都柏林念珠菌gray形态的建成，并稳定opaque形态。 （4）揭示三羧酸循环（TCA）等代谢途径在白念珠菌CO2感应中的作用。TCA是生物体物质和能量代谢的核心过程，作为Crabtree阴性物种的白念珠菌，TCA循环在适应人体宿主内低氧和高浓度CO2环境尤为重要。我们通过深入分析白念珠菌TCA循环及其相关回补途径，发现柠檬酸合成酶和顺乌头酸酶等一系列调控碳源利用和菌丝发育的关键因子。进一步研究发现，TCA循环与热激反应调控因子Sfl2和保守的cAMP/PKA信号通路一起，协同调控白念珠菌感应环境中CO2浓度变化。揭示代谢调控可能是白念珠菌感应环境中CO2浓度变化的主要途径之一。.项目负责人按照研究计划，严格执行并完成了相关研究内容和目标，为深入认识念珠菌致病机理，发掘抗念珠菌药物提供了理论参考。项目执行过程中，培养副研究员1名，助理研究员1名，博士研究生3 名，硕士研究生3名，发表SCI 论文13 篇。项目负责人在2016 年中国科学院“百人计划”结题中获得“优秀”，并获得基金委“杰出青年基金”项目资助。

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