七氟烷对海马齿状回神经元增殖与凋亡平衡的影响及其相关分子机制

Although it has been a hot issue that general anesthetics induced massive neuroapoptosis leads to cognitive dysfunction, a few studies reveal that low-dose volatile anesthetics promote the animals’ learning and memory. How come there are such controversial conclusions? Under the physiological conditions, hippocampal neurogenesis and apoptosis take place throughout our lifetime. The matured granular cells, which are generated by the neurogenesis in dentate gyrus (DG), participate in hippocampal circuit is critical for learning and memory. And the survival of granular cells depends on the balance of neurogenesis and apoptosis in DG. It has been well documented that the anesthetic mechanism of most volatile anesthetics is activating GABA receptors. It has been proved that GABA emerge excitatory in some region of neonatal brain. The proliferation and differentiation of type II progenitor cells are regulated by such excitatory GABAergic inputs. Taken together, the dual effects of volatile anesthetics on developing brain may be considered that different concentrations have different effects on the balance of neurogenesis and apoptosis. The current project will seek to verify the supposition above, and reveal how volatile anesthetics regulate neurogenesis through GABAergic functions.

虽然，全麻药引起发育期动物神经元的大量凋亡并导致认知功能障碍是近年来研究的热点问题。但亦有研究显示，低浓度吸入麻醉药对发育期大鼠的学习记忆能力却有增强作用。为什么会有截然相反的研究结果呢？正常生理条件下，海马齿状回既有神经元凋亡也存在神经发生，发育成熟的颗粒细胞加入到海马回路中对增强学习记忆能力非常重要，而这一过程取决于神经元增殖与凋亡的平衡。业已证实，包括七氟烷在内的许多吸入麻醉药产生全麻作用均与激动GABA受体导致中枢性抑制有关。而发育期的GABA受体在特定脑区却可以表现为兴奋性作用，且齿状回Ⅱ型祖细胞的增殖与分化就受兴奋性GABA能信号的调控。据此，我们推测：不同浓度七氟烷通过对GABA受体兴奋和抑制的双重调控影响海马齿状回神经元增殖/凋亡的比例，从而产生对学习记忆能力影响的双重结果。本项目将围绕上述假说进行研究和论证，为临床上安全合理使用全麻药提供可靠的实验研究依据。

全麻药引起发育期动物神经元的大量凋亡并导致认知功能障碍是近年来研究的热点问题。但亦有研究显示，低浓度吸入麻醉药对发育期大鼠的学习记忆能力却有增强作用。正常生理条件下，海马齿状回既有神经元凋亡也存在神经发生。发育成熟的颗粒细胞加入到海马回路中对增强学习记忆能力非常重要，而这一过程取决于神经元增殖与凋亡的平衡。业已证实，包括七氟烷在内的许多吸入麻醉药产生全麻作用均与激动GABA受体导致中枢性抑制有关。而发育期的GABA受体在特定脑区却可以表现为兴奋性作用，且齿状回Ⅱ型祖细胞的增殖与分化就受兴奋性GABA能信号的调控。据此，我们推测：不同浓度七氟烷通过激动GABA受体调控海马齿状回神经元增殖/凋亡，从而产生对学习记忆能力影响的双重结果。围绕上述假说，课题组探究了不同浓度七氟烷麻醉对新生大鼠远期学习记忆能力的影响；不同浓度七氟烷麻醉对新生动物齿状回细胞增殖/凋亡的影响；以及七氟烷调控齿状回神经祖细胞分化的作用机制。结果显示，幼年大鼠低浓度的七氟烷麻醉对成年后海马齿状回依赖的认知功能有促进作用，而高浓度则产生认知功能障碍。低浓度七氟烷麻醉促进幼年大鼠海马齿状回祖细胞的神经发生以及提高神经元成熟后的存活率，而高浓度七氟烷麻醉促进幼年大鼠海马齿状回神经细胞凋亡，其凋亡机制与GABA受体的去极化作用相关。以上结果说明，不同浓度七氟烷通过GABA受体调控海马齿状回神经元增殖/凋亡，从而产生对学习记忆能力影响的双重结果。本项目的研究结果有助于理解全麻药在发育中枢系统中的作用，为临床上安全合理使用全麻药提供可靠的实验研究依据。

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