个体水平的病毒动力学对传染病宏观疫情的影响研究

传统的病毒动力学模型虽能刻画药物治疗的效果、给出病毒是否消除的阈值，但忽略了药物在体内的代谢过程。 然而，药物在体内的代谢过程符合药物动力学特征，不同的给药方式（给药时间、给药剂量）和病人的依从性对体内药物浓度的有着重要的影响。本课题针对艾滋病的治疗和传播建立个体内的病毒动力学和药物动力学的复合模型，研究该一般的脉冲系统的基本再生算子，研究不同给药方式对阈值的影响。分析治疗的最佳起始时间、耐药性与治疗效果的量化关系。建立传染病传播的最优控制模型，优化组合防治措施，探明影响宏观疫情发展的主要因素。在此基础上建立基于个体的病毒动力学和基于群体的传染病宏观感染的耦合模型，研究个体的抗病毒治疗对整体疫情、群体水平的防治的影响。分析艾滋病个体的治疗数据和宏观疫情数据，确定模型参数，预测HIV病毒演化或传染病疫情的发展趋势，探讨防治措施的有效性，为公共卫生部门有效防治传染病提供定量的决策依据。

同一水平的模型都有成熟的结果，但是如何耦合不同水平的模型是有挑战性的问题。本项目首先建立了一般高维脉冲传染病系统的再生算子的定义和和计算方法，分析了其阈值动力学。 建立了个体内的病毒动力学与药物动力学的耦合模型，得到了决定病毒能否清除的基本再生数，探明了脉冲式的给药方案对病毒拟制的影响。建立了具有脉冲免疫效应和多菌株的HIV病毒动力学模型，探讨治疗的时间、耐药产生的机制，耐药水平对治疗效果的影响，为艾滋病病人个体的免疫治疗设计以恢复免疫重建提供了思路。 数量化控制目标和干预措施，建立了一类最优脉冲控制问题，借助变分方程给出了目标函数关于控制函数的梯度，应用基于梯度的算法得到了该脉冲系统的最优解。在传染病控制中引入了一个全新的控制 - 滑动模式控制，即当感染者的数量达到一定的阈值时启动或加强预防控制措施，得到了一类非光滑（Filippov）传染病动力学模型。 研究Filippov系统的滑动模式动力学，得到了当疾病不能消除时，感染者的数量能够稳定在期望水平的最优控制措施。建立耦合个体的病毒动力学和群体的传播动力学的桥梁，得到了基于感染年龄的PDE模型、基于个体的随机模拟模型和基于环境中自由生存的病毒/细菌的耦合模型，探讨了个体的治疗起始时刻、治疗效果与群体意义的疫情防治之间的关系，得到了当耐药后药效较好（不好）时，治疗开始的越早，实际再生数越小（大），累计发生率越低（高），累计因病死亡人数较少（多）。应用上，基于全国HIV的疫情数据库，得到了HIV感染者和艾滋病病人的空间流动网络。发展网络模型，估计系统参数，研究高危人群的流动对全国疫情的影响，进而评判防治措施的有效性，提出符合实际意义的控制方案。. 本项目达到了预期目标，在建立个体内的病毒动力学及其治疗的药物动力学的复合模型，分析一般脉冲系统的阈值动力学，耦合微观和宏观的传染病模型探明个体的抗病毒治疗对群体水平的传染病防治的影响等方面取得了实质性的进展，获得了一系列的成果，并在生物数学较高水平的国际杂志上发表。特别是在建立模型刻画国家重点关注的长潜伏期的传染病做了一系列实用性强的结论，如HIV感染者和艾滋病患者的流动模式，流动对疫情的影响对于基于地域的医疗资源的优化配置提供了思路。

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