慢性应激在β2-AR介导下促进胃癌进展的机制及去神经术干预作用的研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81702369
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    支小飞
  • 依托单位：
    南通大学
  • 学科分类：
    H1801.肿瘤病因
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Gastric cancer is the second most frequent cause of cancer-related death worldwide. It is confirmed by epidemiologic studies that psychological stress can contribute to the incidence and progression of cancer, as well as impact the 5-year survival rate. However, the underlying mechanism is still unclear. Our previous work revealed that chronic stress could significantly promote the progression of gastric cancer by two mice models. Norepinephrine released by sympathetic nerve was found to play an important role in gastric cancer progression. With further gene sequencing test and bioinformatic analysis, we found that the positive feedback relationship between MUC4 and ADRB2 was involved. According to the previous foundation, we hypothesize that chronic stress activated the sympathetic nerve system and β2 adrenergic receptor, which leaded to the upregulation of MUC4 transcription. Meanwhile, MUC4 interacted with ADRB2, which further formed a positive feedback relationship to amplify the process above. This study will focus on the effect and underlying mechanism of chronic stress on gastric cancer progression with bioinformatics and molecular techniques, which will provide a new way for gastric cancer prevention and therapy.
胃癌在世界范围内是第二大癌症死亡原因。流行病学研究表明，心理社会应激能促进肿瘤的发生发展，并显著降低肿瘤患者的5年生存率，但其作用机制尚不明了。本课题组前期首次在两种小鼠模型中发现慢性应激可显著促进胃癌的进展，且肿瘤微环境中交感神经释放的去甲肾上腺素对胃癌的进展具有重要作用。进一步通过基因表达谱测序发现，MUC4与ADRB2之间的正反馈作用可能介导了慢性应激促进胃癌进展的过程。根据前期结果，我们提出假说：慢性应激通过激活β2-肾上腺素受体及其下游PKA-CREB/STAT3通路，上调MUC4转录水平，进而通过MUC4活化的Wnt/β-catenin通路促进胃癌的恶性生物学行为；同时，高表达的MUC4可与ADRB2相互作用，形成正反馈机制，进一步放大上述信号传导过程。本项目将运用最新分子生物学技术及生物信息学工具，以期揭示慢性应激在胃癌进展过程中的作用及机制，为胃癌的预防和治疗提供新的思路。

结项摘要

心理社会应激在肿瘤发生及发展中具有重要作用，但其作用机制尚不清楚。中国人平均应激水平明显高于西方发达国家，中国人的高应激负荷是否是我国胃癌发病率高的重要原因，这一问题值得我们深入研究。本项目中，我们重点开展了三方面的研究：（1）慢性应激在胃癌发展过程中的作用；（2）MUC4/ADRB2间的相互作用在慢性应激促进胃癌发展过程中的作用及机制；（3）小鼠胃周神经离断术及胃周神经阻滞剂注射术在治疗晚期胃癌中的潜在应用价值。我们的研究结果显示：（1）在两种胃癌荷瘤小鼠模型：INS-GAS小鼠模型及裸鼠原位胃癌模型中，证实了慢性应激促进胃癌发展的作用，还通过小鼠活体超声3D血管成像技术，进一步证实慢性应激促进胃癌细胞的瘤内血管形成能力。对小鼠肿瘤标本进行免疫组化染色，发现交感神经在慢性应激促进胃癌进展中具有重要作用。（2）通过基因表达谱测序分析及生物信息学预测，发现MUC4与ADRB2之间的正反馈机制介导了慢性应激促进胃癌进展的过程。（3）成功建立显微镜下小鼠胃周神经离断术及胃浆膜下神经阻滞剂BOTOX注射术，并证实去神经处理后显著抑制胃癌的进展。本项目取得的理论成果是：明确了慢性应激是促进胃癌发展的因素之一，证明了慢性应激通过激活交感神经系统，使去甲肾上腺素在胃癌微环境中累积，并激活β2-肾上腺素受体ADRB2及其下游PKA-CREB/STAT3通路，使MUC4转录水平升高，进而通过MUC4活化的Wnt/β-catenin信号通路促进胃癌恶性生物学行为的发展。本项目的临床意义是：在动物模型中证实去神经术对胃癌进展的干预作用，为其进一步应用于临床提供动物水平证据，使去神经术成为临床实践中治疗晚期胃癌的新策略。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
CCDC34在胃肠道间质瘤中的表达及其与血管生成的关系
  • DOI：
    10.7659/j.issn.1005-6947.2020.04.008
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    中国普通外科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    支小飞;陈思俊;华如衡;朱建伟
  • 通讯作者：
    朱建伟
胃癌组织沉默信息调节因子-1与上皮型钙粘附素表达及临床意义
  • DOI：
    10.16680/j.1671-3826.2018.11.23
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    临床军医杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    支小飞;华如衡;于鹏飞;朱建伟
  • 通讯作者：
    朱建伟
circLgr4 drives colorectal tumorigenesis and invasion through Lgr4‐targeting peptide
circLgr4 通过 Lgr4 靶向肽驱动结直肠肿瘤发生和侵袭
  • DOI：
    10.1002/ijc.32549
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    International Journal of Cancer
  • 影响因子：
    6.4
  • 作者：
    Xiaofei Zhi;Jiaxuan Zhang;Zhouyang Cheng;Longjun Bian;Jun Qin
  • 通讯作者：
    Jun Qin
腹腔镜与开腹胃癌根治术治疗胃癌患者的疗效及对免疫功能和炎性因子的影响
  • DOI：
    10.13241/j.cnki.pmb.2018.23.010
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    现代生物医学进展
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    支小飞;华如衡;于鹏飞;钱飞;朱建伟
  • 通讯作者：
    朱建伟
Adrenergic modulation of AMPK‑dependent autophagy by chronic stress enhances cell proliferation and survival in gastric cancer
慢性应激对 AMPK 依赖性自噬的肾上腺素调节可增强胃癌细胞增殖和存活
  • DOI：
    10.3892/ijo.2019.4753
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    International Journal of Oncology
  • 影响因子：
    5.2
  • 作者：
    Xiaofei Zhi;Bowen Li;Zheng Li;Jiaxuan Zhang;Junbo Yu;Lu Zhang;Zekuan Xu
  • 通讯作者：
    Zekuan Xu

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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