靶向阻断Tim-3/Galectin-9信号介导的免疫逃逸抑制黑色素瘤的作用及机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81372259
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    70.0万
  • 负责人：
    胡丽华
  • 依托单位：
    华中科技大学
  • 学科分类：
    H1806.肿瘤免疫
  • 结题年份：
    2017
  • 批准年份：
    2013
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2014-01-01 至2017-12-31

项目摘要

Tim-3 expression on the surface of a variety of immune cells Tim-3/Gal-9 signal suppressed Th17 cell function, promote CD8 + T cell apoptosis, play an important role in the progression of tumors, infections and other diseases.We found Tim-3/Gal-9 signal plays an important role in tumor development and immune escape.Melanoma cell lines, melanoma tumor-bearing mouse model and alginate hydrogelsl will be used of our study to explore the Tim-3/Gal-9 signal melanoma tumor cell proliferation, apoptosis， metastasis and immune escape in vitro and in vivo experiments and antitumor immune mechanisms of restoration of tumor-specific DC and Th17 cells, meanwhile, analyze the relations between Tim-3/Gal-9 signal regulation of tumor-specific DC and Th17 cells and melanoma development with clinic specimens to reveal the two pro-tumor effect and mechanism that promotion of the proliferation and immune escape of melanoma, and to provide new ideas and a new target for cancer intervention strategies.
Tim-3表达于多种免疫细胞表面，Tim-3/Gal-9信号可抑制Th17细胞功能,促进CD8+T细胞凋亡。同时，肿瘤微环境中内皮细胞表面的Tim-3分子与B16细胞的某分子衔接，可促进其增殖和抗凋亡作用，但其机制尚不清楚。我们前期研究发现Tim-3/Gal-9信号在肿瘤的发生发展及其免疫逃逸发挥着极为重要的作用。基于此，本课题设计以黑色素瘤细胞株及黑色素瘤动物模型为研究对象，通过体内外实验探讨Tim-3/Gal-9信号对黑色素瘤肿瘤细胞增殖、凋亡、转移及免疫逃逸的影响，同时研究基于海藻酸盐水凝胶靶向阻断Tim-3/Gal-9信号通路恢复肿瘤特异性DC和Th17细胞抗肿瘤功能的免疫机制，并结合临床标本分析Tim-3/Gal-9信号调控肿瘤特异性DC和Th17细胞与黑色素瘤发生发展的关系，从而揭示其在促进黑色素瘤增殖与肿瘤免疫逃逸中的双重促瘤作用及机制，为以其为靶点的肿瘤干预策略提供新思路。

结项摘要

Tim-3表达于多种免疫细胞表面，可以调节机体的免疫功能。Tim-3在多种肿瘤组织内表达水平增高，且Tim-3/Gal-9信号对肿瘤的发生发展和免疫逃逸起着重要的作用。为揭示抗Tim-3抗体联合曲美替尼抗肿瘤的治疗效果及其可能的机制，建立了小鼠黑色素瘤皮下移植瘤模型，将小鼠随机分为4组：对照组，抗Tim-3单抗组，曲美替尼组与联合曲美替尼和抗Tim-3单抗组。比较各组小鼠肿瘤体积的大小，绘制生长曲线，流式细胞术检测各组小鼠肿瘤浸润淋巴细胞中CD4+ T细胞和CD8+ T细胞的比例以及其中Tim-3+细胞的比例。免疫组化分析各组小鼠肿瘤Ki67和Caspase-9的阳性率差异。CCK-8法检测在体外实验中各组对B16F10细胞株增殖的影响。与对照组相比，曲美替尼能明显抑制B16F10细胞的生长，最高的抑制率发生在4h，曲美替尼组与联合曲美替尼和抗Tim-3单抗组的抑制率分别为22.3％(P＜0.01), 23.0％(P＜0.01)。与对照相比曲美替尼组和联合曲美替尼和抗Tim-3单抗组，Caspase-3阳性率明显升高(P＜0.01)；而Ki67阳性率明显降低(P＜0.01)。联合曲美替尼和抗Tim-3组的小鼠在第23天的肿瘤大小的抑制率为40.8％，肿瘤体积明显得到抑制(P＜0.01)。与对照组相比，抗Tim-3单抗组肿瘤浸润淋巴细胞中CD8+ T细胞比例明显升高，曲美替尼组肿瘤浸润CD8+ T细胞中Tim-3+CD8+ T细胞的比例升高了2倍 (P＜0.01)。曲美替尼能通过促进肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤细胞生长来发挥对B16F10黑色素瘤的抗肿瘤能力。抗Tim-3单抗能升高黑色素瘤小鼠中CD8+ T细胞数量从而增加抗肿瘤的免疫应答，联合曲美替尼和抗Tim-3单抗治疗黑色素瘤的抗肿瘤效果更为显著。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Establishment of a Novel Myelodysplastic Syndrome (MDS) Xenotransplantation Model
新型骨髓增生异常综合征（MDS）异种移植模型的建立
  • DOI：
    10.7754/clin.lab.2016.160107
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Clinical Laboratory
  • 影响因子：
    0.7
  • 作者：
    Ma Ling;Zhang Xia;Wang Zhiqiong;Chen Yan;Wei Jia;Hu Lihua
  • 通讯作者：
    Hu Lihua
Combined blockade of Tim-3 and MEK inhibitor enhances the efficacy against melanoma
Tim-3 和 MEK 抑制剂联合阻断可增强抗黑色素瘤的功效
  • DOI：
    10.1016/j.bbrc.2017.01.128
  • 发表时间：
    2017-03-04
  • 期刊：
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Liu, Yang;Cai, Pengcheng;Hu, Lihua
  • 通讯作者：
    Hu, Lihua
Foxp3 gene polymorphisms and haplotypes associate with susceptibility of Graves' disease in Chinese Han population
Foxp3基因多态性和单倍型与中国汉族人群Graves病易感性的关系
  • DOI：
    10.1016/j.intimp.2015.02.020
  • 发表时间：
    2015-04-01
  • 期刊：
    INTERNATIONAL IMMUNOPHARMACOLOGY
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Zheng, Lei;Wang, XiaoBei;Hu, LiHua
  • 通讯作者：
    Hu, LiHua
A double-negative feedback loop between EZH2 and miR-26a regulates tumor cell growth in hepatocellular carcinoma
EZH2和miR-26a之间的双负反馈环调节肝细胞癌中的肿瘤细胞生长
  • DOI：
    10.3892/ijo.2016.3336
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    International Journal of Oncology
  • 影响因子：
    5.2
  • 作者：
    Zhuang Chunbo;Wang Pei;Huang Da;Xu Luming;Wang Xiaobei;Wang Lin;Hu Lihua
  • 通讯作者：
    Hu Lihua
TIM-3 is a potential prognostic marker for patients with solid tumors: A systematic review and meta-analysis.
TIM-3 是实体瘤患者的潜在预后标志物：系统评价和荟萃分析
  • DOI：
    10.18632/oncotarget.15954
  • 发表时间：
    2017-05-09
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Zhang Y;Cai P;Liang T;Wang L;Hu L
  • 通讯作者：
    Hu L

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其他文献

低共熔溶剂的分子结构及物性估算的研究进展
  • DOI：
    10.13822/j.cnki.hxsj.2017.09.008
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    化学试剂
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    胡丽华;陈砺;方泳华;严宗诚
  • 通讯作者：
    严宗诚
Family-based association study of Tim-1 and Tim-3 gene polymorphisms with childhood asthma in Chinese trios. International.
Tim-1 和 Tim-3 基因多态性与中国三人儿童哮喘的家庭关联研究。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    International Archives of Allergy and Immunology
  • 影响因子：
    2.8
  • 作者：
    胡丽华
  • 通讯作者：
    胡丽华
TIM基因家族在免疫和疾病中的作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中华微生物学和免疫学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    胡丽华
  • 通讯作者：
    胡丽华
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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中国免疫学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    武其文;胡丽华;蔡鹏程
  • 通讯作者：
    蔡鹏程
microRNA调控自噬在心肌缺血再灌注中作用的研究进展
  • DOI：
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  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    生命的化学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    胡丽华;王路乔;程晓曙
  • 通讯作者：
    程晓曙

其他文献

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胡丽华的其他基金

血型A糖抗原模拟多肽的研究
  • 批准号：
    30972820
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5q31-33区支气管哮喘相关免疫基因单体型(域)的研究
  • 批准号：
    30672008
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    面上项目

相似国自然基金

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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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