BMAL1介导牙龈卟啉单胞菌促动脉粥样硬化作用的机理研究

Clinical researches have confirmed that periodontal bacteria P. gingivalis is closely related to atherosclerosis (AS), but the mechanism of P. gingivalis acting on atherosclerotic plaque formation is unknown. Related studies have reported that bacterial infection is a vital cause of locally circadian rhythm disorder. Besides, our previous studies indicated that the circadian rhythm disorder in the arteries can induce oxidative stress in endothelial cells, which leads to cell senescence and apoptosis, and triggers inflammatory response and provides a favorable microenvironment for the formation of AS plaques. Together, we put forward the scientific hypothesis that P. gingivalis accelerates atherosclerosis through regulating BMAL1 expression. The study includes four main aspects: Firstly, we will study whether and how P.gingivalis regulates BMAL1 expression and locally circadian rhythm in artery; Secondly, we will illuminate that the role of BMAL1 in arterial biological behavior and AS pathological formation; Thirdly, we will verify that BMAL1 is an important factor to regulate the formation of AS plaques induced by P.gingivalis; Finally, we will explore a new strategy for the use of metronidazole to interfere with AS progress. This study is expected to clarify the main molecular mechanism of periodontal bacteria promoting AS progress, and provide a novel perspective for the clinical prevention and treatment of AS.

临床研究证实牙周源性P.gingivalis与AS密切相关，但P.gingivalis作用AS病变的机理不明。相关研究报道细菌感染是引起局部生物节律紊乱的重要原因；同时，本团队前期研究发现动脉内皮生物节律紊乱可促使细胞发生氧化应激，导致细胞衰老、凋亡，继而引发炎症反应，为AS斑块形成提供有利微环境。据此，我们提出以下科学假设：P.gingivalis是通过改变动脉内皮生物钟核心基因BMAL1表达及扰乱局部生物节律来加速AS斑块形成。该研究将揭示P.gingivalis对动脉BMAL1表达及局部生物节律的影响及分子机理，阐明BMAL1对动脉内皮生物学行为及AS病变的调控作用，证实BMAL1是介导P.gingivalis促AS斑块形成的重要因素，探索应用甲硝唑干预AS进展的新策略。本项目有望阐明牙周源性细菌促AS的主要分子机理，为临床通过治疗牙周炎进而有效防治AS提供重要的理论依据。

动脉粥样硬化性心血管疾病（ACVDs）是全世界死亡的主要原因。动脉粥样硬化（AS）是ACVDs的主要组织病理基础，被认定是一种慢性炎症过程。牙周病致病菌牙龈卟啉单胞菌P. gingivalis与AS病变形成密切相关，生物钟异常亦被证实是AS的高危因素，且微生物感染与生物钟稳态之间存在相互作用，但牙周源性细菌与生物钟的相关作用机理尚未见报道。因此，本项目研究发现：1）在临床AS病例样本中检出多种牙周致病菌，其中以P. gingivalis检出率最高，提示P. gingivalis与AS存在相关性；2）P. gingivalis感染通过激活内皮氧化应激引起细胞凋亡及炎症反应，促进AS斑块形成，明确了P. gingivalis对AS的促进作用；3）P. gingivalis感染引起主动脉内皮钟基因BMAL1表达下降，而BMAL1下调通过激活内皮氧化应激引起细胞凋亡及炎症反应，促进AS斑块形成，提示 BMAL1参与P. gingivalis促AS斑块形成过程；4）人主动脉内皮细胞（HAECs）中高表达BMAL1可抑制 P. gingivalis激活的内皮氧化应激；BMAL1缺失或生物节律紊乱加重P. gingivalis促进的AS斑块形成，明确了BMAL1在 P. gingivalis促AS斑块形成中的抑制作用；5）阐明 P. gingivalis 通过激活TLRs-NFκB信号通路，促进 p65/p50 异源二聚体入核并结合在BMAL1基因启动子区CpG岛，招募DNMT1使BMAL1启动子区域甲基化增多，抑制BMAL1转录的分子机制；6）并揭示BMAL1表达下调使CLOCK与p65结合增多，促进p65磷酸化以上调NFKB2转录，放大P. gingivalis激活的NF-κB信号通路，加重内皮氧化应激反应的分子机制；7）药物实验证实甲硝唑与褪黑素联合用药方案可显著减轻AS，据此提出ACVDs多药物联合应用治疗的转化新策略。因此，本研究揭示了牙周源性细菌促AS的主要分子机理，为临床通过治疗牙周炎进而有效防治AS提供重要的理论依据，相关成果以项目负责人为第一作者（含共同）发表在心血管领域权威期刊《Circulation Research》、口腔医学领域权威期刊《International Journal of Oral Science》等，受到国内外同行的广泛关注与一致认可。

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