组蛋白修饰在视网膜损伤中的关键作用研究

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基本信息

  • 批准号：
    31401087
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    26.0万
  • 负责人：
    赵晓璐
  • 依托单位：
    武汉大学
  • 学科分类：
    C0601.遗传物质结构与功能
  • 结题年份：
    2017
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2017-12-31

项目摘要

The key role of histone modifications in diseases has been hot topics in epigenetics. Mass spectrometry-based proteomics has become a powerful tool for epigenetic research. Retina is rich in histones, and retinal injury leads to visual impairment and blindness. Using quantitative proteomics, our previous study has demonstrated that histone post-translational modifications (PTMs) including H4K20me2 and H4K16ac have altered significantly in rat retinas upon ischemia/reperfusion (I/R) injury, and proved that these changes were associated with DNA damage and inflammation. Given that retinal I/R injury induced neurovascular degeneration, to address whether abnormality in histone modifications and their regulatory enzymes is the key factor in retinopathy, interaction proteomics will be utilized to discover the enzyme which regulates H4K20me2 and to study the role of the enzyme via H4K20me2 in DNA damage using I/R injury rat model; using the same model, the role of SIRT1 via H4K16ac in inflammation will be also investigated; using diabetic rat model, quantitative proteomics will be performed to dissect the changes in the histone code in diabetic retinopathy. This proposal will provide valuable information in elucidating the significant role of histone PTMs in retinal injury.
组蛋白修饰在疾病中的关键作用是表观遗传学的热门研究领域。蛋白质组学是研究组蛋白修饰的强有力工具。视网膜富含组蛋白，其损伤是造成视力损伤和失明的主要原因。申请人前期利用定量蛋白质组学在大鼠视网膜缺血再灌注（I/R）模型中发现了大量组蛋白修饰变化，如H4K20me2和H4K16ac等，并证明这些变化与DNA损伤和炎症紧密相关。由于I/R损伤会导致视网膜神经血管退化，因此申请人提出“组蛋白修饰及其调控酶的异常是视网膜病变的关键”的工作假说。在前期基础上，本研究拟在I/R损伤大鼠模型中，利用相互作用蛋白质组学筛选H4K20me2的调控酶，并研究该酶如何通过H4K20me2来调控DNA损伤的分子机制；研究SIRT1如何通过H4K16ac来调控炎症发生的分子机制；在糖尿病大鼠模型中使用定量蛋白质组学研究糖尿病视网膜病变引发的组蛋白修饰变化。本项目将为阐明组蛋白修饰在视网膜损伤中的重要调控机制提供依据。

结项摘要

组蛋白修饰在疾病中的关键作用是表观遗传学的热门研究领域。蛋白质组学是研究组蛋白修饰的强有力工具。视网膜富含组蛋白，其损伤是造成视力损伤和失明的主要原因。在本课题中，我们使用定量蛋白质组学手段对糖尿病大鼠视网膜损伤中组蛋白修饰的变化进行了系统性研究。我们定量分析了135个不同的组蛋白修饰，发现相比研究较多的乙酰化，甲基化的变化更为显著。83个甲基化位点中48个位点的甲基化水平在糖尿病视网膜损伤中表现异常，这其中67%的甲基化位点在米诺环素治疗后恢复正常。我们的研究发现糖尿病视网膜损伤中H4K20me1/me2的显著上调与急性视网膜缺血再灌注（I/R）损伤中的发现保持一致，通过进一步的验证，我们发现DNA损伤和神经胶质激活与糖网的发生密切相关，而米诺环素能显著降低这两个通路的异常。该工作说明组蛋白甲基化是糖网病变和治疗中的关键因素，也证明米诺环素通过表观遗传调控发挥其关键治疗作用的机理。此外，我们还针对组蛋白制备和修饰的质谱分析极限进行了探索，发现50000个细胞就可用于基于定量蛋白质组学的组蛋白修饰系统性研究，该工作为其他组蛋白修饰研究者提供重要参考信息。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Assessment of Quantification Precision of Histone Post-Translational Modifications by Using an Ion Trap and down To 50 000 Cells as Starting Material.
使用离子阱和低至 50–000 个细胞作为起始材料评估组蛋白翻译后修饰的定量精度。
  • DOI：
    10.1021/acs.jproteome.7b00544
  • 发表时间：
    2018-01-05
  • 期刊：
    Journal of proteome research
  • 影响因子：
    4.4
  • 作者：
    Guo Q;Sidoli S;Garcia BA;Zhao X
  • 通讯作者：
    Zhao X
Proteome-wide acetylation dynamics in human cells.
人类细胞中蛋白质组范围的乙酰化动力学
  • DOI：
    10.1038/s41598-017-09918-3
  • 发表时间：
    2017-08-31
  • 期刊：
    Scientific reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Kori Y;Sidoli S;Yuan ZF;Lund PJ;Zhao X;Garcia BA
  • 通讯作者：
    Garcia BA
Abnormal levels of histone methylation in the retinas of diabetic rats are reversed by minocycline treatment.
米诺环素治疗可逆转糖尿病大鼠视网膜中组蛋白甲基化的异常水平
  • DOI：
    10.1038/srep45103
  • 发表时间：
    2017-03-24
  • 期刊：
    Scientific reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Wang W;Sidoli S;Zhang W;Wang Q;Wang L;Jensen ON;Guo L;Zhao X;Zheng L
  • 通讯作者：
    Zheng L

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  • 通讯作者：
    邵勇

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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