肝脏脂代谢异常致动脉粥样硬化空间网络调控中他汀低反应的机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    91957123
  • 项目类别：
    重大研究计划
  • 资助金额：
    77.0万
  • 负责人：
    唐熠达
  • 依托单位：
    北京大学
  • 学科分类：
    H0214.动脉粥样硬化与动脉硬化
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Statin low-response caused by abnormal liver lipid metabolism leads to further progression of atherosclerotic plaque, and no research has revealed its mechanism. Based on the previous experimental basis, we proposed the following scientific hypothesis: in the regulatory network of liver lipid metabolism and atherosclerosis, there is a statin low-reaction phenomenon leading to the progression of plaque, and the USP18/DUSP14-TAK1-HMGCR axis may be the regular mechanism. In this project, animal models of atherosclerosis with genes knockout and overexpression were constructed by transgenic technology, and verified that USP18/DUSP14 were sites of statin low-response in liver tissue; the atherosclerosis was verified by pathophysiology techniques in arterial tissues of animal models; the USP18/DUSP14-TAK1-HMGCR axis regulatory network was explored using molecular biology techniques in cell models. Overall in the spatial regulation network of hepatic lipid metabolism disorder and atherosclerosis, USP18/DUSP14-TAK1-HMGCR axis is a low-response regulation mechanism of statins, and provides a theoretical basis for individualized lipid-lowering therapy.
肝脏脂代谢异常若存在他汀低反应性将促进动脉粥样硬化斑块的进展，目前尚缺乏相应机制研究。申请人前期预实验显示USP18/DUSP14通过调节胆固醇合成关键酶HMGCR的表达调控脂蛋白代谢，参与肝脏脂代谢的调控网络。并结合国内外研究提出如下假说：USP18/DUSP14-TAK1-HMGCR轴是调控肝脏脂代谢异常/动脉粥样硬化中他汀低反应性的关键调控通路。本研究拟通过构建基因敲除和过表达的动脉粥样硬化动物模型，应用相关病理学染色实验及免疫组化染色探究动脉粥样硬化斑块进展程度，应用GST pulldown、Co-IP等蛋白互作的分子生物学技术验证通路蛋白的相互作用，总体论证在肝脏脂代谢紊乱和动脉粥样硬化的空间调控网络中，USP18/DUSP14-TAK1-HMGCR轴是他汀低反应调控机制，并为降脂治疗的个体化应用提供理论依据。

结项摘要

近年来我国心血管疾病发病率逐年上升，其中动脉粥样硬化起到关键作用，其机制涉及脂代谢紊乱、氧化应激、炎症损伤、细胞凋亡等一系列病理生理学进程，其中肝脏脂代谢紊乱导致的他汀低反应性是影响动脉粥样硬化预后的关键问题。在甲状腺功能减退患者中，他汀低反应现象同样被广泛观测到，这提示，通过明确甲状腺功能减退时肝脏脂代谢紊乱的分子机制，可能有助于解决动脉粥样硬化空间网络调控中他汀低反应性这一临床问题。本课题通过构建甲减导致脂肪肝的小鼠模型，研究甲状腺功能减退情况下，DUSP14调控脂肪肝的分子机制；通过联合转录组学、脂质组学、以及靶向代谢组学探索DUSP14在肝脏脂代谢紊乱中的作用；并通过体外实验探索DUSP14及其下游分子的相互作用。研究发现，DUSP14作为DUSP家族中的非典型DUSP，在甲减导致的脂肪肝中表达显著降低，其表达受到甲状腺激素受体β的调控；过表达DUSP14可通过促进胆汁酸合成的旁路途径，抑制PPARa的磷酸化，进而促进CYP7B1的表达，增加CDCA及CA的合成，从而改善肝脏脂质代谢；体外实验进一步证明，DUSP14同PPARa间存在相互作用，这成为DUSP14作为非典型DUSP发挥调控脂代谢紊乱的关键机制。本课题优化甲减导致脂肪肝动物模型的方法学，发现DUSP14是甲减发生发展时出现脏器功能异常的关键分子，明确DUSP14缺乏是肝脏脂代谢紊乱导致他汀低反应性的关键因素。通过靶向调控肝脏中DUSP14的表达或可在减少激活甲状腺激素受体β带来的副作用的同时解决他汀低反应性这一临床问题，改善脂肪肝表型，提高甲减人群的生活品质和预期寿命。

项目成果

期刊论文数量（17）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（2）
The Impact of the Stress Hyperglycemia Ratio on Short-term and Long-term Poor Prognosis in Patients With Acute Coronary Syndrome: Insight From a Large Cohort Study in Asia
应激性高血糖比率对急性冠脉综合征患者短期和长期不良预后的影响：来自亚洲大型队列研究的见解
  • DOI：
    10.2337/dc21-1526
  • 发表时间：
    2022-04-01
  • 期刊：
    DIABETES CARE
  • 影响因子：
    16.2
  • 作者：
    Yang, Jie;Zheng, Yitian;Tang, Yi-Da
  • 通讯作者：
    Tang, Yi-Da
Association of ejection fraction with mortality and cardiovascular events in patients with coronary artery disease.
冠状动脉疾病患者射血分数与死亡率和心血管事件的关系
  • DOI：
    10.1002/ehf2.14063
  • 发表时间：
    2022-10
  • 期刊：
    ESC heart failure
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
  • 通讯作者：
Assessment of causal association between thyroid function and lipid metabolism: a Mendelian randomization study.
甲状腺功能与脂质代谢之间因果关系的评估：孟德尔随机研究
  • DOI：
    10.1097/cm9.0000000000001505
  • 发表时间：
    2021-04-13
  • 期刊：
    Chinese medical journal
  • 影响因子：
    6.1
  • 作者：
    Wang JJ;Zhuang ZH;Shao CL;Yu CQ;Wang WY;Zhang K;Meng XB;Gao J;Tian J;Zheng JL;Huang T;Tang YD
  • 通讯作者：
    Tang YD
SIMPLE is an endosomal regulator that protects against non-alcoholic fatty liver disease by targeting the lysosomal degradation of EGFR
SIMPLE 是一种内体调节剂，通过靶向 EGFR 的溶酶体降解来预防非酒精性脂肪肝
  • DOI：
    10.1002/hep.32075
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Hepatology
  • 影响因子：
    13.5
  • 作者：
    Jingjing Song;Yupeng Liu;Juan Wan;Guang-Nian Zhao;Jian-Cheng Wang;Zhifei Dai;Sha Hu;Ling Yang;Zhen Liu;Yi Fu;Erdan Dong;Yi-Da Tang
  • 通讯作者：
    Yi-Da Tang
Association Between Thyroid Dysfunction and Incidence of Atrial Fibrillation in Patients With Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy.
肥厚性梗阻性心肌病患者甲状腺功能障碍与心房颤动发生率的关系
  • DOI：
    10.3389/fendo.2022.875003
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    Frontiers in endocrinology
  • 影响因子：
    5.2
  • 作者：
  • 通讯作者：

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其他文献

甲状腺功能异常增加稳定性心绞痛患者房颤发生的风险
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  • 作者：
    唐熠达
  • 通讯作者：
    唐熠达
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  • 发表时间：
    2012
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  • 作者：
    唐熠达
  • 通讯作者：
    唐熠达
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    2015
  • 期刊：
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    张璇;王文尧;杨敏;张阔;廖中凯;黄洁;唐熠达
  • 通讯作者：
    唐熠达
急性ST段抬高型心肌梗死患者甲状腺激素水平与心肌损害的相关性
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    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Chinese Medical Journal
  • 影响因子：
    6.1
  • 作者：
    唐熠达
  • 通讯作者：
    唐熠达

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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