IFN-α对固有免疫分子TRIM22转录调控的机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81072428
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    30.0万
  • 负责人：
    高波
  • 依托单位：
    复旦大学
  • 学科分类：
    H1104.炎症、感染与免疫
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

TRIM家族分子在抗病毒固有免疫中起到重要作用，是当前免疫学的研究热点之一。本课题组的前期研究发现：TRIM22可有效抑制HBV的复制；TRIM22是被IFN-α诱导表达最强的TRIM分子之一，并在IFN-α抗HBV过程中起到重要作用；IFN-α对TRIM22的诱导表达具有细胞特异性和个体差异性。但IFN-α是如何诱导TRIM22表达的分子机制至今仍不清楚。本研究拟采取缺失突变和点突变的方法确定IFN-α调控TRIM22表达的顺式作用元件；通过凝胶阻滞电泳和染色质共沉淀等技术研究能与TRIM22顺式作用元件特异结合的转录因子；采用过表达和RNA干扰等技术鉴定出在TRIM22转录调控中起到关键作用的转录因子；并将探讨IFN-α以细胞特异性的方式诱导TRIM22表达的机制。为基于TRIM22的抗病毒作用提供新的策略及靶标，并为阐明部分慢性肝炎患者对IFN-α治疗无应答的分子机制提供有益线索。

结项摘要

固有免疫分子TRIM家族蛋白在抗病毒免疫中发挥重要作用，是当前免疫学研究热点之一。我们的研究首次证实TRIM22分子可在乙肝体外和体内模型中显著抑制乙型肝炎病毒(HBV)的转录与复制，并发现TRIM22是肝细胞中被干扰素（IFN）诱导表达最强的TRIM家族分子之一，且在IFN抗病毒免疫中起到重要作用，本课题因而拟探究IFN诱导TRIM22表达的分子机制，以期研发出基于TRIM22分子的抗HBV新途径与新策略。我们鉴定出一在IFN诱导TRIM22表达中起到关键作用的顺式作用元件，我们将其命名为5'扩展的干扰素反应元件（5'eISRE）,进一步研究发现转录因子IRF-1通过与该反应元件结合，在IFN-α和IFN-γ调控TRIM22表达中均起到重要作用，其作用依赖于ATP依赖的核小体重构酶（BRG1）。进一步研究发现IFN通过活化JAK和PC-PLC/PKCα而非MAPK、PI3K/AKT/mTOR信号通路来调控TRIM22的诱导表达，其作用亦与5'eISRE与IRF-1的相互作用密切相关。尽管IRF-1在IFN诱导TRIM22等干扰素刺激基因（ISGs）的过程中起到关键作用，但IRF-1是如何通过与共活化子相互作用从而调控TRIM22表达的分子机制仍不清楚。我们的研究发现经IFN刺激后，共活化子p300与PCAF与IRF-1共结合在含5'eISRE 的TRIM22启动子区域；过表达及RNA干扰实验表明p300,而非PCAF,作为IRF-1的共活化子在TRIM22的诱导表达中起到关键作用，但这种作用不依赖于p300的组蛋白乙酰化酶活性，但却依赖于p300作为“桥梁”连接序列特异性的转录因子IRF-1和基础转录元件RNA多聚酶Ⅱ。近年研究发现HDAC活性在某些ISGs和其他细胞因子诱导基因的表达中发挥重要作用，但机制不明确。我们的研究结果发现: 将HDAC活性抑制后, 可促使HSP90的高乙酰化、阻断HSP90对IRF-1的分子伴侣作用，从而促进IRF-1与E3泛素化酶CHIP结合, 进而通过泛素/蛋白酶体通路降解IRF-1，进一步研究发现CHIP在TSA介导的TRIM22及其他IRF-1依赖的ISGs的转录调控中发挥重要作用。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
BRG1 is indispensable for IFN-gamma-induced TRIM22 expression, which is dependent on the recruitment of IRF-1
BRG1 对于 IFN-γ 诱导的 TRIM22 表达是不可或缺的，而 TRIM22 表达依赖于 IRF-1 的募集
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    Biochemical and Biophysical Research Communications
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Wang, Yaxin;Gao, Bo;Xu, Wei;Xiong, Sidong
  • 通讯作者：
    Xiong, Sidong
Induction of TRIM22 by IFN-gamma Involves JAK and PC-PLC/PKC, but Not MAPKs and pI3K/Akt/mTOR Pathways
IFN-gamma 对 TRIM22 的诱导涉及 JAK 和 PC-PLC/PKC，但不涉及 MAPK 和 pI3K/Akt/mTOR 通路
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Journal of Interferon and Cytokine Research
  • 影响因子：
    2.3
  • 作者：
    Gao, Bo;Xu, Wei;Wang, Yaxin;Zhong, Linmao;Xiong, Sidong
  • 通讯作者：
    Xiong, Sidong
p300, but not PCAF, collaborates with IRF-1 in stimulating TRIM22 expression independently of its histone acetyltransferase activity
p300（而非 PCAF）与 IRF-1 合作刺激 TRIM22 表达，而与组蛋白乙酰转移酶活性无关
  • DOI：
    10.1002/eji.201343308
  • 发表时间：
    2013-08-01
  • 期刊：
    EUROPEAN JOURNAL OF IMMUNOLOGY
  • 影响因子：
    5.4
  • 作者：
    Gao, Bo;Xu, Wei;Xiong, Sidong
  • 通讯作者：
    Xiong, Sidong
A 5 ' Extended IFN-Stimulating Response Element Is Crucial for IFN-gamma-Induced Tripartite Motif 22 Expression via Interaction with IFN Regulatory Factor-1
5' 延长的 IFN 刺激响应元件对于 IFN-gamma 通过与 IFN 调节因子 1 相互作用诱导的三联基序 22 表达至关重要
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2010
  • 期刊：
    The Journal of Immunology
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Gao, Bo;Wang, Yaxin;Xu, Wei;Duan, Zhijian;Xiong, Sidong
  • 通讯作者：
    Xiong, Sidong
Inhibition of Histone Deacetylase Activity Suppresses IFN-gamma Induction of Tripartite Motif 22 via CHIP-Mediated Proteasomal Degradation of IRF-1
组蛋白脱乙酰酶活性的抑制通过 CHIP 介导的 IRF-1 蛋白酶体降解抑制三联基序 22 的 IFN-γ 诱导
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    JOURNAL OF IMMUNOLOGY
  • 影响因子：
    4.4
  • 作者：
    Gao, Bo;Wang, Yaxin;Xu, Wei;Li, Shangshan;Li, Qiao;Xiong, Sidong
  • 通讯作者：
    Xiong, Sidong

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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