中脑多巴胺神经元轴突结构和功能及其异常的机制研究

Activities of dopaminergic neurons (DANs) in the midbrain play important roles in the regulation of brain functions including motor control. In comparison with neurons in the neighboring ventral tegmental area (VTA) of Tsai, DANs in substantia nigra (SN) are more prone to cell death, resulting in the occurrence of Parkinson’s disease (PD). However, the underlying mechanism for this selective cell death remains unclear. Previous studies suggest that DAN axons, which are critical for neuronal electrogenesis and signal conduction, degenerate earlier than their cell bodies. Therefore, we aim to investigate the physiological properties and pathological alterations of DAN axons, on the basis of our unique axon-recording technique and rich experience in the field of axon morphology and physiology. Our specific aims are: 1) morphologically, to reveal the axonal arborization of single SN and VTA DANs in their target brain regions, the distribution pattern of different ion channels and neurotransmitter receptors along the axons, and to investigate their changes under pathological conditions in PD animal models; 2) Functionally, to investigate the contributions of axonal ion channels and neurotransmitter receptors to the control of action potential generation, conduction, firing pattern and its voltage waveform; to reveal the link and pathological alterations of ion channel activity, action potential waveform, and intracellular calcium level, to identify unique axonal properties that can cause selective axon degeneration and cell death of SN DANs. This study will provide us profound insights into the structural and functional properties of DAN axons and the contribution of their pathological alterations in axon degeneration and cell death. Importantly, this work will identify potential molecular targets in DAN axons that could prevent or delay the occurrence of PD.

中脑多巴胺神经元（DAN）的活动在脑功能的调控中发挥重要作用。与邻近的蔡氏腹侧被盖区（VTA）中DAN相比，黑质（SN）神经元更容易凋亡并导致帕金森氏症（PD），但具体机制仍不清楚。鉴于轴突在神经元电活动发生和传导中的重要作用及在PD病理进程中先于胞体开始变性，我们拟基于课题组在轴突研究领域的独特技术和成果，围绕DAN轴突开展研究：1）在结构方面，研究单个SN和VTA神经元的轴突在靶向脑区内的空间分布、离子通道和递质受体在轴突上的分布模式，探讨PD病理条件下这些分布模式的变化规律；2）在功能方面，研究DAN轴突动作电位的发生、传导、波形、发放模式的离子通道机制及递质受体的调节作用，研究离子通道活动的异常、动作电位波形和轴浆钙水平的变化等在轴突退行性变化中的作用。通过对比正常和病理状态下SN和VTA中DAN轴突结构和功能的异同，揭示SN神经元易于凋亡的轴突机制，为阻止PD病理进程提供新思路。

基于我们以往的轴突生理学的研究，考虑到多巴胺神经元（DAN）的轴突在电活动发生和传导中的重要作用及在病理条件下易于变性的现象，本项目拟围绕DAN 轴突的结构和功能开展研究。在轴突形态方面，研究黑质致密部（SNc）和腹侧被盖区（VTA）的DAN轴突上电压门控钠离子和钾离子通道的种类和亚型的分布特点、神经递质受体的分布特点；在轴突功能方面，研究了DAN轴突动作电位的传导和波形调节的离子通道机制及其受递质受体的调节作用，通过比较SNc和VTA神经元探寻这两个相邻脑区DAN轴突生理特性的异同。项目利用电生理、药理学、形态学等技术研究DAN的轴突生理，特别是轴突离子通道和递质释放等生理现象及其进行深入的研究。同时，在项目的支持下拓展了新领域，并取得了跨学科的系列创新性成果。项目成果如下：1）建立轴突结构的三维精细成像方法；2）中脑DAN轴突上电压门控钠通道亚型及其生物物理特性；3）DAN轴突上电压门控钾通道亚型及生物物理特性，以及GABA受体亚型对轴突动作电位的波形的调节作用；4）DAN兴奋性异常与疾病机制的研究；5）首次发现中红外光刺激能够作为一种新型的神经调控策略；6）运动控制的基底节神经环路在帕金森病模型中的变化及其机制研究；7）阐明了皮层内TH阳性神经元的电生理特性及其突触联系；8）首次证明了皮层锥体神经元存在自突触；9）谷氨酸能自突触调控神经元的输出信号；10）发现疾病状态下离子通道表达异常；11）发现轴突GABAA受体的表达和生理作用；12）首次揭示非同步化谷氨酸释放对微环路功能的调控作用；13）基于轴突的髓鞘结构提出细胞极化子新概念等。研究成果发表于包括PNAS、Neuron、Nature Communications、Analytical Chemistry、Neuropharmacology、Nano Research、Frontiers in Cellular Neuroscience等国际期刊上。这些发现使我们对中脑多巴胺神经元轴突结构和功能及相关脑疾病的病理机制有了更深入的认识，中红外神经调控方法为脑功能和脑疾病的干预提供了新策略，同时项目拓展了神经生理学与理论物理的跨学科领域，研究成果也许是量子神经生物学的重要基础。

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