WIF-1基因甲基化修饰对动脉粥样硬化的作用及机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81370391
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    75.0万
  • 负责人：
    彭文辉
  • 依托单位：
    同济大学
  • 学科分类：
    H0214.动脉粥样硬化与动脉硬化
  • 结题年份：
    2017
  • 批准年份：
    2013
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2014-01-01 至2017-12-31

项目摘要

Atherosclerosis is the main cause of myocardial infarction or stroke, but the mechanisms of atherosclerosis is complicate. There have several theories about atherosclerosis, but none of them could give satisfied answer. Epigenetics means regulation of gene expression by modifying the DNA methylation, histone and long chain non-coding RNA withou changing the DNA sequecne. DNA methylation is the most common epigenetics phenomen. Our clinical study showed that some gene methylation levels was significantly higher than normal persons, animal studies found that azacytidine (5-aza), one specific DNA methylation inhibitor, could inhibit the progress of atherosclerosis in animal model. After bioinformatic analysis, we found that the methylation of Wnt inhibitor factor-1 (WIF-1) may play important roles in atheroma. We plan to study the mechanism and function of WIF-1 in vascular smooth muscle cell by pyrosequence, western blot, luciferase report gene, CHIP, etc. Furthermore, we attempt to study the function and mechanisms of WIF-1 in atherosclerosis by transfecting lentivirus to ApoE-/- mouse. We hope that this study would improve our understanding the roles of epigenetics in atherosclerosis and provide new idea in prevention and treatment of atherosclerosis.
动脉粥样硬化是冠心病、脑卒中等疾病的主要原因。动脉粥样硬化的发病机制复杂，多种学说都不能很好解释动脉粥样硬化的机制。表观遗传学是指在不改变基因组序列的前提下，通过DNA、组蛋白修饰等来调控基因表达，其中DNA甲基化是最常见的表观遗传修饰。我们前期临床研究证实冠心病患者部分基因甲基化水平明显高于正常人,动物实验发现甲基化抑制药物5-aza能明显减轻动脉粥样斑块，生物信息学分析显示WIF-1基因的甲基化修饰可能在动脉粥样斑块中起主要作用。申请者拟在后续工作中通过焦磷酸盐测序、Western blot、荧光素酶报告法、染色质免疫共沉淀等技术研究WIF-1基因甲基化修饰机制以及对血管平滑肌功能影响。体内研究，通过构建WIF-1和siRNA慢病毒等实验探讨WIF-1基因对ApoE-/-小鼠动脉粥样斑块的影响和机制。此研究将有助于了解表观遗传在动脉粥样硬化中的作用，为动脉粥样硬化的防治提供新的思路。

结项摘要

动脉粥样硬化是冠心病、脑卒中等疾病的主要原因，但是多种学说都不能很好解释动脉粥样硬化的机制。我们前期临床研究证实冠心病患者部分基因甲基化水平明显高于正常人，动物实验发现甲基化抑制药物5-aza能明显减轻动脉粥样斑块但是两组小鼠血糖、血脂水平无明显差异。主动脉油红O染色分析显示，5-aza组主动脉斑块面积明显减少（5-aza组20.1% ± 2.2% vs. 生理盐水组30.8% ± 7.5%, P=0.016），主动脉瓣口冰冻切片亦显示5-aza组斑块面积明显减少，此外，斑块内巨噬细胞含量明显减少。同时，我们收集三组小鼠主动脉组织蛋白，与正常饮食的C57BL/6小鼠相比，高脂饮食Apoe-/-小鼠的甲基化转移酶（DNMT1）表达水平无明显改变，而DNMT3a表达升高，给予5-aza治疗后，DNMT1和DNMT3a表达均无明显下降。Apoe-/-小鼠的DNMT酶活性较C57BL/6对照组小鼠升高，而当给予5-aza治疗后，DNMT活性受到明显抑制。提取三组小鼠主动脉DNA，生理盐水组5’-碳甲基化（5-mc）含量较正常组明显升高，而给予5-aza治疗后5-mC水平回落到正常水平。接下来，我们探讨DNA去甲基化调控动脉粥样硬化发展的潜在机制。与正常组小鼠相比，我们观察到生理盐水组的Apoe-/-小鼠主动脉5’-碳羟甲基化（5-hmC）较其他两组均明显降低。同样，与正常组小鼠相比，Apoe-/-小鼠主动脉5-hmC 转移酶Tet2蛋白水平明显受到抑制，而给予5-aza治疗后Tet2表达又升高。进一步研究发现生理盐水组Tet2启动子区呈高甲基化水平，而5-aza组Tet2甲基化水平明显改善。结合既往文献报道，我们发现5-aza治疗组较生理盐水组的5-hmC富集程度更高，而5-mC含量更低，相应Myocardin表达水平也更高。该部分结果揭示5-aza通过改善Tet2启动子区高甲基化水平，从而回复全基因组羟甲基化含量，同时，也提高Myocardin基因启动子区域的5-hmC水平，恢复Myocardin表达水平。研究结果发表在Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2017;37(1):84-97. (IF=6.6)

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
NLRC5 deficiency ameliorates diabetic nephropathy through alleviating inflammation
NLRC5 缺乏通过减轻炎症来改善糖尿病肾病
  • DOI：
    10.1096/fj.201700511rr
  • 发表时间：
    2018-02-01
  • 期刊：
    FASEB JOURNAL
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    Luan, Peipei;Zhuang, Jianhui;Peng, Wenhui
  • 通讯作者：
    Peng, Wenhui
Association of serum vaspin and adiponectin levels with renal function in patients with or without type 2 diabetes mellitus.
患有或不患有 2 型糖尿病的患者血清 Vaspin 和脂联素水平与肾功能的关系
  • DOI：
    10.1155/2014/868732
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    Journal of diabetes research
  • 影响因子：
    4.3
  • 作者：
    Yan M;Su B;Peng W;Li L;Li H;Zhuang J;Lu Y;Jian W;Wei Y;Li W;Qu S;Xu Y
  • 通讯作者：
    Xu Y
Dysfunction of Myosin Light-Chain 4 (MYL4) Leads to Heritable Atrial Cardiomyopathy With Electrical, Contractile, and Structural Components: Evidence From Genetically-Engineered Rats
肌球蛋白轻链 4 (MYL4) 功能障碍导致具有电、收缩和结构成分的遗传性心房心肌病：来自基因工程大鼠的证据
  • DOI：
    10.1161/jaha.117.007030
  • 发表时间：
    2017-11-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF THE AMERICAN HEART ASSOCIATION
  • 影响因子：
    5.4
  • 作者：
    Peng, Wenhui;Li, Miaoxin;Xu, Yawei
  • 通讯作者：
    Xu, Yawei

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  • 通讯作者：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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