基于纵向队列的老年虚弱症生物标志物研究

Identifying factors that influence the development of the geriatric frailty syndrome is important for understanding the pathogenesis of it, and hence etiological prevention and intervention. However, little is known of the physiopathologic mechanisms of the frailty syndrome. Based on the longitudinal cohort study of Rugao elder population of 70-84 years old (baseline investigation of 1788 individuals was finished in Dec. 2014), we aim to screen the biomarkers influencing the occurrence and predicting the development of the frailty. This study includes two stages: (1) We select a batch of candidate clinical routinely measured biomarkers, new biomarkers, and genetic markers (genetic markers first screened with 463 longevous subjects aged ≥95 years and 463 control subjects died before 75 years) to observe their effects (solely and in combination on frailty index in elders aged 70-84 years. (2) We follow-up outcome (hospitalization and death) of the aforementioned 1788 subjects annually and resurvey them two years after baseline investigation. From the aforementioned candidate biomarkers, we screen biomarkers influencing frailty development (transition among no frailty, pre-frailty, and frailty, and transition to hospitalization and death). This study will help gain knowledge on the occurrence and development of geriatric frailty, and hence provide clues for etiological prevention and intervention of frailty.

鉴定影响老年虚弱症发展的因素对理解病因，进行病因预防和干预意义重大，而目前对其特有的病理生理机制知之甚少。本研究将基于纵向研究队列，在如皋70-84岁老人（2014.12完成1788例基线调查）中鉴定影响虚弱发生和预测其进展的生物标志物。研究分两阶段：（1）影响虚弱状态的标志物分析：选择一批候选临床实验室检查标志物、新型标志物、遗传标志物（先以已收集的463例≥95岁者与463例75岁前死亡对照，初筛48个GWAS提示的SNPs），在70-84岁者中观察它们及其相互作用同虚弱指数的关系。（2）影响虚弱进展标志物筛选及预测模型构建：对以上70-84岁老人年度随访事件（住院、死亡），并于基线2年后随访重测虚弱指数。从以上候选标志物中筛选预测其进展（无虚弱、虚弱前期、虚弱之间的转移、以及与住院、死亡结局间转移）的标志物。本研究将加深对老人虚弱症发生发展的理解，进而为针对性病因防控服务提供线索。

鉴定影响老年虚弱症发展的因素对理解病因，进行病因预防和干预意义重大，而目前对其特有的病理生理机制知之甚少。本项目在进行如皋长寿和队列随访调查的基础上，基于队列鉴定影响虚弱发生的标志物，同时筛选预测其进展（无虚弱、虚弱前期、虚弱间转移、以及虚弱与住院、跌倒、心血管病、死亡等结局关系）的标志物。（1）我们发现了一系列虚弱标志物。发现随着辅机动蛋白3(ACTN3)基因R557X中X拷贝增加，构建的实验室虚弱指数FI-Lab逐渐变差。发现CRP基因rs1205 和rs3093059 C等位基因与血浆CRP水平相关(beta=0.113及0.222,P<0.001)，rs1205 CC基因型与共病相关（OR=1.53，95% CI 1.16-2.02）。发现降低MTHFR酶活的功能突变C677T及A1298C与血浆HCY水平升高相关。当血浆hcy浓度>15um/L时，虚弱风险增加38%（95% CI 1.16-1.65）。将B2M四分位,最高分位组更易虚弱（OR=1.68，95% CI 1.04-2.71）。发现甘油三酯与衰弱呈现非因果联系。脑钠肽BNP升高（四分位数、90%分位数、临床切点以上）与老年人群虚弱风险增加相关。发现抑郁症状与3年间虚弱新发风险增加相关（RR=2.79，95% CI 1.09-7.10）。（2）我们发现虚弱与一系列临床副事件相关。发现虚弱表型和构建的临床虚弱指数的Kappa一致性为0.310(95% CI 0.277-0.343)。表型定义的虚弱及虚弱前状态增加跌倒风险，而表型定义的强健个体中，指数定义的虚弱者(FI>0.21)依然增加跌倒和住院风险。发现实验室虚弱指数FI-Lab每增加10%，心脏QTc延长风险增加39% (95%CI, 1.10-1.75)。不论虚弱表型还是构建的临床虚弱指数模型均能预测老人三年死亡风险。发现虚弱指数模型能预测心血管病风险，指数每增加10%，高三分位数、临床切点定义的虚弱者，心血管病事件新发风险分别增加32%，70%及73%。（3）我们发现虚弱是个动态发展过程，三年随访期间，30.4%的65岁-99岁老人在不同状态（不虚弱、虚弱前、虚弱）间转移，三分之一个体依然维持。程度加重及维持虚弱状态者更易经历痛苦死亡。综上所述，本项目的实施为加深对老人虚弱症发生发展的理解，进而为针对性病因防控服务提供数据和线索。

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