对核酸特殊结构及序列具有识别能力无机配体的筛选与其作用机制研究

Z-DNA在生物体内不是稳定存在的，是在转录过程中形成的过渡态。它的形成与癌症等疾病发生有关。为此，揭示B-Z DNA转化机制，实现在生理低盐条件下稀土氨基酸配合物诱导B-Z DNA转化，利用稀土离子独特的谱学性质变化，为研究体内Z-DNA功能提供探针；探讨碳纳米管选择性诱导GC序列发生B-A转化机制，对研制以核酸为靶分子并利用纳米管为药物载体的新药研制具有指导意义并深入开展功能化纳米管抑制端粒酶活性作用机理研究。利用新型的以生物热力学为基础，快速有效的竞争平衡透析法来筛选对特殊核酸序列及结构具有识别能力的配体，探讨经过筛选的配体与核酸作用的规律。利用紫外-吸收、荧光光谱、圆二色谱（CD）、等温滴定（ITC），停留光谱技术及激光光谱等方法，获得重要生物热力学及动力学参数，在分子水平理解作用机制。结合细胞学及动物模型实验结果，为临床应用提供动物实验依据。

本项目按计划顺利文成，取得的主要成果可概括如下：.1．设计、合成并筛选的手性金属超分子化合物成为第一个可选择性识别人类端粒G-四链DNA并有效抑制端粒酶活性的抑制剂，这个金属超分子手性化合物的P对应体对DNA具有手性识别能力，其选择性优于欧美临床同类使用药物BRACO-19。第一次证明稳定人类端粒i-motif DNA结构可以抑制端粒酶的活性，并影响端粒的功能、破坏端粒DNA-蛋白复合物生物功能。.2．发现阿尔茨海默症(AD)病变蛋白Aβ聚集可诱导左手螺旋的Z-DNA向右手螺旋的B-DNA转化；利用细胞荧光筛选体系得到特殊结构类型聚金属氧酸盐调控Aβ聚集；具有锌指结构的两个三螺旋金属超分子化合物特定结合在α/β伸缩区域抑制Aβ聚集，并已获专利授权。体内研究表明化合物可改善转基因小鼠模型的空间记忆障碍，并降低脑内不溶性Aβ的水平。.3．报道国际上对GC和AT两种DNA具有最佳选择性的手性化合物，这是个稀土大环手性超分子化合物。对映体Yb[LRRRRRR]3+-M 和 Yb[LRRRRRR]3+-P，能够选择性与B-DNA结合，而不影响非B-构象双链DNA与四链DNA；对双链AT-DNA与GC-DNA的稳定性表现相反影响，P-对映体稳定GC-DNA和AT-DNA。而M-对映体稳定AT-DNA，却去稳定GC-DNA。.项目执行期间在Nature Commun., Angew. Chem., JACS, Nucleic Acids Res., Adv. Mater., Chem. Sci.等国际学术刊物上发表论文80篇。系列成果曾作为封面文章发表在Angew. Chem.; Adv. Mater.; Small; Chem. Comm.; Adv. Healthcare Mater.等期刊。美国C&EN News, Nature China, Nature:NPG Asia Materials, NPG SciBX, RSC Chemistry World, Bioanalysis, Wiley Materials Views, Wiley China Materials Views, Nanowerk等对取得多项成果给予16次亮点报道和评论。获省部级一等奖1项，授权中国发明专利1项。毕业生获中科院优秀博士论文（50篇），全国百篇优博提名奖，2名学生获中科院院长奖。

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