基于PDX模型研究OSM/OSMR/JAK/STAT3信号轴调控骨肉瘤干性介导耐药的作用和机制

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81772859
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    48.0万
  • 负责人：
    孙伟
  • 依托单位：
    上海交通大学
  • 学科分类：
    H1821.肿瘤治疗抵抗
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Drug resistance is a key factor of poor prognosis in Osteosarcoma (OS). Accumulative evidences have showed that cancer stem cells may be a major cause of drug resistance. Effects and mechanisms of osteosarcoma stem cell activation and leading to drug resistance remains unclear. Our group performed the network chip database analysis and validated by the osteosarcoma patient derived xenograft (PDX) Models. We found abnormal activation of JAK/STAT3 signaling pathway and significant increasing in its upstream OSMR expression in chemotherapy resistance osteosarcoma. It’s know that OSMR is an important cytokine receptor to activate hematopoietic stem cell, we found that OSMR activated osteosarcoma cell has enhanced stemness and drug resistance. So we speculate OSMR and activated JAK / STAT3 signaling pathway in osteosarcoma plays an important role in stem cell activation and drug resistance regulation. In this project, we plan to systematically analyze its biological functions in cancer stem cell and drug resistance by using CRISPR-Cas9 systems to knockdown OSMR in OS cell lines, PDC and PDX model. To identify the specific molecules involved in the deregulation of OSMR mediated drug resistance of OS, classical molecule biological methods such as genetic modification, molecular pathway inhibition and so on will be adopted. We will further demonstrate our findings in clinical samples to evaluate the OSMR as a potential target for OS treatment as well as a prognosis marker for drug resistant OS patients. The results will provide a new conception on researching OS drug resistance.
耐药是骨肉瘤预后不良的重要原因之一。研究表明肿瘤干细胞可能是导致耐药的重要因素，而骨肉瘤干细胞活化及耐药的作用机制还不明确。本项目通过芯片分析结合PDX模型检测发现对化疗不敏感的骨肉瘤JAK/STAT3信号通路异常活化，且其上游OSMR表达显著上调，已知OSMR是造血干细胞活化的重要细胞因子受体，我们发现在OSMR信号激活的骨肉瘤中细胞干性及耐药性增强。据此我们推测OSMR及其激活的JAK/STAT3信号通路对骨肉瘤干细胞活化及耐药有重要调控作用。本课题拟通过对骨肉瘤临床样本和细胞系的检测，利用PDX模型、CRISPR-Cas9基因组修饰技术以及经典分子生物学等方法，阐释OSMR异常表达及其调控骨肉瘤细胞干性和导致耐药的作用及分子机制；系统分析OSMR异常表达与骨肉瘤耐药、预后等临床特征之间的关系，进一步明确OSMR在骨肉瘤个体化治疗中的应用价值。本研究结果有望为研究骨肉瘤耐药提供新思路。

结项摘要

耐药是骨肉瘤预后不良的重要原因之一。研究表明，肿瘤干细胞可能是导致耐药的主要原因，而骨肉瘤干细胞活化及耐药的作用机制还不明确。本项通过芯片分析结合PDX模型检测，发现对顺铂不敏感的骨肉瘤JAK/STAT信号通路异常活化，其上游OSMR表达显著增加。OSMR过表达后骨肉瘤干细胞特性及耐药性增强。利用CCK8和流式细胞术阐明OSMR对骨肉瘤细胞增殖和耐药的的作用；利用western blot检测发现OSMR过表达会导致JAK/STAT信号通路激活；利用JAK/STAT信号通路抑制剂会促进骨肉瘤化疗药物的敏感性；最后利用骨肉瘤PDX模型，我们发现抑制剂OSMR/JAK/STAT信号通路可以抑制骨肉瘤细胞增殖，可以逆转骨肉瘤耐药；本课题主要研究OSMR及其激活的JAK/STAT信号通路对骨肉瘤干细胞活化及耐药的作用及其机制，分析OSMR异常表达与骨肉瘤耐药、预后等临床特征之间的关系，进一步明确OSMR在骨肉瘤个体化精准治疗中的应用价值。本研究结果有望为研发靶向骨肉瘤干细胞的诊疗新技术提供新思路。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（1）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
Surgical resection and reconstructive techniques using autologous femoral head bone-grafting in treating partial acetabular defects arising from primary pelvic malignant tumors
自体股骨头植骨手术切除重建技术治疗原发性盆腔恶性肿瘤引起的部分髋臼缺损
  • DOI：
    10.1186/s12885-019-6196-x
  • 发表时间：
    2019-10-18
  • 期刊：
    BMC CANCER
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
    Sun, Wei;Zan, Pengfei;Cai, Zhengdong
  • 通讯作者：
    Cai, Zhengdong
MYLK4 promotes tumor progression through the activation of epidermal growth factor receptor signaling in osteosarcoma.
MYLK4通过激活骨肉瘤中表皮生长因子受体信号传导促进肿瘤进展
  • DOI：
    10.1186/s13046-021-01965-z
  • 发表时间：
    2021-05-12
  • 期刊：
    Journal of experimental & clinical cancer research : CR
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Yang M;Zhang T;Zhang Y;Ma X;Han J;Zeng K;Jiang Y;Wang Z;Wang Z;Xu J;Hua Y;Cai Z;Sun W
  • 通讯作者：
    Sun W
CYT997(Lexibulin) induces apoptosis and autophagy through the activation of mutually reinforced ER stress and ROS in osteosarcoma
CYT997(Lexibulin) 通过激活骨肉瘤中相互增强的 ER 应激和 ROS 诱导细胞凋亡和自噬
  • DOI：
    10.1186/s13046-019-1047-9
  • 发表时间：
    2019-01-31
  • 期刊：
    JOURNAL OF EXPERIMENTAL & CLINICAL CANCER RESEARCH
  • 影响因子：
    11.3
  • 作者：
    Wang, Zongyi;Yin, Fei;Cai, Zhengdong
  • 通讯作者：
    Cai, Zhengdong
Reduction-responsive polypeptide nanomedicines significantly inhibit progression of orthotopic osteosarcoma
还原反应性多肽纳米药物显着抑制原位骨肉瘤的进展
  • DOI：
    10.1016/j.nano.2019.102085
  • 发表时间：
    2020-01-01
  • 期刊：
    NANOMEDICINE-NANOTECHNOLOGY BIOLOGY AND MEDICINE
  • 影响因子：
    5.4
  • 作者：
    Yin, Fei;Wang, Zongyi;Ding, Jianxun
  • 通讯作者：
    Ding, Jianxun
Oxymatrine exerts protective effects on osteoarthritis via modulating chondrocyte homoeostasis and suppressing osteoclastogenesis
氧化苦参碱通过调节软骨细胞稳态和抑制破骨细胞生成对骨关节炎发挥保护作用
  • DOI：
    10.1111/jcmm.13674
  • 发表时间：
    2018-08-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF CELLULAR AND MOLECULAR MEDICINE
  • 影响因子：
    5.3
  • 作者：
    Jiang, Yafei;Sang, Weilin;Ma, Jinzhong
  • 通讯作者：
    Ma, Jinzhong

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基于薄膜比拟和克里金插值的软组织扭转模型
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  • 期刊：
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  • 通讯作者：
    肖旷
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    10.14010/j.cnki.wjyx.2017.10.018
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
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    樊丽娟;吴丹;刘小芸;杨彦枫;孙伟
  • 通讯作者：
    孙伟
振铲式马铃薯挖掘机设计与试验
  • DOI：
    10.13733/j.jcam.issn.2095-5553.2018.07.001
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    中国农机化学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王虎存;张育豪;孙伟;张炜;刘小龙;张华
  • 通讯作者：
    张华

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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