基于一氧化氮通过改善血液微环境干预肿瘤血路转移的分子机制研究

Metastasis is the principal cause of cancer-associated death and a major challenge in today's cancer management. Although many new diagnostic techniques and therapies against malignant tumors have been developed over the last years, the prognosis of most cancer survivors remains unfavorable. Therefore, it is very important to explore a new avenue, as namely “cancer metastasis chemoprevention”, to develop specific therapies to prevent cancer metastasis. Here we hypothesized that if we could creation of a hostile bloodstream microenvironment against circulating tumor cells (CTCs), we may efficiently prevent cancer metastatic cascade from initiation. Based on the Nitric oxide (NO) S-nitrosocaptopril (CapNO, a safe and effective NO donor drug) understanding of the biological characteristics and pharmacological activity, we presume that a series of the beneficial effects of NO and CapNO make the bloodstream microenvironment hostile to CTCs. Our previous study found that NO and CapNO inhibits platelet activation and hetero-adhesion of the CTCs to endothelial cells. Syngeneic mouse experimental metastatic models further demonstrated that CapNO have a remarkable inhibitory effect on cancer metastasis. In this study, we aim to clarify the molecular mechanism of interference cancer hematogenous metastases by NO and CapNO improve bloodstream microenvironment. Moreover, we will confirm the molecular mechanism of NO and CapNO inhibits endothelial cell adhesion molecules expression, platelet-CTCs interaction and enhance the immune cell activity. The studies will provide pre-clinical evidence and technical support for the cancer metastasis chemoprevention strategy by improve bloodstream microenvironment.

肿瘤转移是一项全球性的、迫切需要解决的重大科学问题。虽然肿瘤诊断和治疗水平已大幅提高，但大多数肿瘤患者仍时刻面临转移的威胁。如果能够通过药物改善血液微环境迫使循环肿瘤细胞(CTCs)难以存活，将有可能有效的预防肿瘤转移。基于对NO及其供体药物斯诺普利（CapNO）生物学特性和药理学活性的认识，我们推测NO、CapNO具有改善血液微环境的作用。我们前期研究发现NO及其供体CapNO能够抑制血小板活化、抑制CTCs在血管内皮细胞上的粘附，并通过同源小鼠肿瘤转移模型初步证明CapNO具有预防肿瘤转移的作用。本课题旨在阐明NO、CapNO通过改善血液微环境干预肿瘤血路转移的分子机制，包括研究NO、CapNO抑制内皮细胞黏附分子表达、抑制血小板-肿瘤细胞相互作用、增强免疫细胞活性从而改善血液微环境的分子机制。本研究将为通过改善血液微环境干预肿瘤转移的药物研发策略提供理论依据和技术支撑。

肿瘤转移是导致肿瘤病人死亡的最主要原因，困扰着人数逐年增加的数以亿计的肿瘤幸存者，是一项全球性的、迫切需要解决的经济、社会和科技问题。尽管近年来肿瘤诊断和治疗水平已大幅提高，但国内外尚无有效干预肿瘤转移的策略和药物可用于临床。在对肿瘤转移过程进行系统的剖析和研究之后，我们提出了通过改善血液微环境干预肿瘤血路转移的肿瘤转移预防药物研发策略。基于一氧化氮及其供体药物斯诺普利（S-nitrosocaptopril, CapNO）的生物学特性和药理学活性，我们推测CapNO能够通过改善血液微环境干预肿瘤血路转移。本项目研究了CapNO 通过改善血液微环境（包括抑制内皮细胞粘附分子的表达、抑制血小板活化、抗凝血、抑制肿瘤细胞外泌体分泌、增强免疫细胞功能等）干预肿瘤转移的分子机制，还研究了CTCs在外周血中的循环动力学规律，并进一步探索了一氧化氮促进蛋白质巯亚硝基化修饰对肿瘤细胞转移活性的影响。主要发现如下： CapNO通过抑制肿瘤细胞外泌体的分泌、调节血管内皮细胞NFκB和JAK/STAT信号通路抑制粘附蛋白的表达，抑制CTCs在血管内膜的粘附；通过抑制血小板的活化和CTCs 表面Slex 的表达，阻止CTCs-血小板的相互作用，并降低CTCs 的侵袭和免疫逃避能力；CapNO还能够舒张血管、抗凝血、增强T 细胞和NK 细胞对CTCs 的杀伤活性。这一系列的作用使得血液微环境得到改善，形成一个对CTCs 极为不利的微环境，导致CTCs 不能在血管内皮细胞上粘附以及CTCs-血小板相互作用被阻止，使得CTCs 极易受到免疫细胞的攻击和在血液剪切力的作用下而死亡，从而有效的抑制肿瘤转移。本项目还建立了CTCs在血液中的循环动力学方程，并且发现血液循环模式和“种子-土壤”兼容性因子协助促进了肿瘤器官特异性转移。此外，本项目还初步证明一氧化氮具有通过促进蛋白质组巯亚硝基化修饰抑制肿瘤细胞转移活性的作用。本项目的顺利完成为肿瘤转移预防药物研发提供新的思路和技术支撑，并为基于改善血液微环境预防肿瘤转移的药物研发策略提供理论依据。

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