新型靶向HBV衣壳蛋白抑制剂的设计、合成及活性研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    81903468
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    20.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H3401.合成药物化学
  • 结题年份:
    2022
  • 批准年份:
    2019
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Hepatitis B is a serious infectious disease caused by the hepatitis B virus (HBV), which severely affect the human's health. HBV capsid protein inhibitors can inhibit virus replication and block hepatocyte infection, which reduce and eventually clear HBV. Although the existing capsid protein inhibitors possess desired anti-drug resistance, they suffer from high toxicity and poor pharmacokinetic properties. In this project, based on our previous study and the complex crystal structure of the capsid protein with ligand, novel HBV capsid protein assembly inhibitors are designed by precisely introducing moiety with multi-site binding to the tolerant region and diverse groups pointing to the solvent-exposed region of capsid protein. Then the target compounds will be obtained through the construction of a virtual combinatorial library followed by multi-level virtual screening. Afterwards, 3D-QSAR will be established after synthesis and biological evaluation of the desired compounds. What’s more, further structural modification and optimization will be carried out based on molecular docking and molecular dynamics simulation. Hopefully, after several rounds of screening, promising lead compounds with improved efficacy and good pharmacokinetics will be identified, which may provide valuable information for the anti-HBV drug research and promote to achieve the goal of WHO to eliminate the viral hepatitis by 2030.
乙肝是由乙肝病毒引起的重大传染性疾病,严重威胁公众健康。HBV衣壳蛋白抑制剂具有抑制病毒的复制和阻断肝细胞感染的双重作用,从而减少并最终清除乙肝病毒。现有的衣壳蛋白抑制剂虽然具有良好的抗耐药性,但存在毒性大和药代动力学性质差的缺点。本课题基于我们前期研究基础以及衣壳蛋白晶体复合物结构生物学研究,采用在衣壳蛋白可容纳区“多位点结合”的精准药物设计和衣壳蛋白溶剂开口区结构多样性修饰策略,通过虚拟组合库的构建、多层级虚拟筛选获得结构新颖的目标化合物;再通过化合物定向合成和生物活性评价等环节建立三维定量构效关系,基于分子对接和分子动力学模拟对化合物进一步结构修饰和优化。经过多次结构优化、活性筛选和初步成药性评价,期望找到高效低毒和良好药代动力学性质的先导化合物,为研究开发成药性显著的新型乙肝病毒候选药物奠定基础,对世界卫生组织提出的2030年消除肝炎危害的目标具有重要意义。

结项摘要

乙肝是由乙肝病毒引起的重大传染性疾病,严重威胁公众健康。HBV衣壳蛋白抑制剂具有抑制病毒的复制和阻断肝细胞感染的双重作用,从而减少并最终清除乙肝病毒。现有的衣壳蛋白抑制剂虽然具有良好的抗耐药性,但存在毒性大和药代动力学性质差的缺点。本课题基于前期的研究基础以及衣壳蛋白晶体复合物结构生物学研究,采用在衣壳蛋白可容纳区“多位点结合”的精准药物设计和衣壳蛋白溶剂开口区结构多样性修饰策略,设计并合成了四个系列,共183个目标化合物,大部分都表现了较好的抗HBV DNA复制活性。其中,化合物1n、2d、3s和3t在抗病毒或毒性方面都优于先导化合物NVR 3-778。除此之外,化合物3s和3t抗HBV DNA复制活性优于目前临床III期候选药物GLS4和临床一线药物恩替卡韦,有望成为成药性显著的新型乙肝病毒候选药物,对世界卫生组织提出的2030年消除肝炎危害的目标具有重要的意义。

项目成果

期刊论文数量(5)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(3)
Design, diversity-oriented synthesis and biological evaluation of novel heterocycle derivatives as non-nucleoside HBV capsid protein inhibitors
作为非核苷HBV衣壳蛋白抑制剂的新型杂环衍生物的设计、多样性合成和生物学评价
  • DOI:
    10.1016/j.ejmech.2020.112495
  • 发表时间:
    2020-09-15
  • 期刊:
    EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY
  • 影响因子:
    6.7
  • 作者:
    Jia, Haiyong;Yu, Ji;Liu, Xinyong
  • 通讯作者:
    Liu, Xinyong
Discovery of potent histone deacetylase inhibitors with modified phenanthridine caps.
发现具有修饰菲啶帽的有效组蛋白脱乙酰酶抑制剂
  • DOI:
    10.1080/14756366.2021.1892089
  • 发表时间:
    2021-12
  • 期刊:
    Journal of enzyme inhibition and medicinal chemistry
  • 影响因子:
    5.6
  • 作者:
    Fan W;Zhang L;Wang X;Jia H;Zhang L
  • 通讯作者:
    Zhang L
基于新靶标的HBV抑制剂研究进展(2):RNase H及其他靶标
  • DOI:
    10.16438/j.0513-4870.2019-0711
  • 发表时间:
    2019-09
  • 期刊:
    药学学报
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    魏粉菊;马悦;俞霁;贾海永;刘新泳;展鹏
  • 通讯作者:
    展鹏
直接抗乙肝病毒候选药物的临床试验研究进展
  • DOI:
    10.16438/j.0513-4870.2022-0318
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
    药学学报
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    王美;刘林月;李传举;刘俊;贾海永
  • 通讯作者:
    贾海永

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其他文献

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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