MDMX基因定点诱变小鼠模型的建立及其生物学功能研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81071666
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    35.0万
  • 负责人：
    黄雷
  • 依托单位：
    上海交通大学
  • 学科分类：
    H1802.肿瘤发生
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

MDMX是一种重要的p53负调控蛋白，系肿瘤蛋白。其一端与p53结合，另一端通过RING功能域与MDM2形成降解p53所必须的稳定的异源二聚体。研究表明MDMX和MDM2在p53的负调控中均起着重要的作用，但二者的关系和作用方式尚未明了。新近的研究发现位于RING功能域内的第463位的半胱氨酸在异源二聚体的形成中起着关键作用。MDMX/C463A不但阻止了和MDM2形成的异源二聚体， p53的水平和活性也得到了恢复。说明在p53的调控过程中，MDMX和MDM2是缺一不可的统一体。.本研究拟在此工作基础上，在国际上率先建立Mdmx/C462A突变Knockin小鼠模型，从个体水平研究Mdmx/C462A突变体所产生的生物学效应，揭示MDMX对p53调控的分子机制，阐明p53在DNA损伤或癌基因激活等肿瘤发生发展过程中的作用规律，为肿瘤的预防和治疗靶向药物的开发提供实验动物依据和理论研究基础。

结项摘要

为了研究MDM2 和MDMX 对p53 的调控机制，课题组建立了MDMX/MDM2复合体形成的关键位点突变——MdmxC462A Knockin 小鼠模型。研究发现MdmxC462A/C462A纯合子出现胚胎死亡现象；进一步分析发现MdmxC462A/C462A纯合子小鼠胚胎发育停止于9.5天左右；TUNEL染色和BrdU渗入研究提示胚胎致死的主要原因是细胞凋亡的增多和增殖的减少。深入分析发现MdmxC462A/C462A纯合子小鼠胚胎细胞中p53蛋白的表达水平和活性明显增加，提示p53活性过高导致胚胎致死。为进一步证实该假设我们将MdmxWT/C462A杂合子与p53-/-小鼠交配得到MdmxWT/C462A p53+/-双杂合子小鼠，用该基因型雌鼠与雄鼠交配并观察后代基因型，结果发现p53基因敲除小鼠可以完全拯救MdmxC462A/C462A纯合子小鼠胚胎致死的表型，证明了MdmxC462A/C462A胚胎致死依赖于p53的作用。研究表明Mdmx/C462A突变后阻止了MDM2和MDMX形成异源二聚体，使p53的水平和活性得到了明显提高，从而导致小鼠胚胎死亡，提示MDM2和MDMX异源二聚体复合物的形成是调控p53的必要步骤。本课题进一步研究MdmxW/C462A杂合子小鼠对辐射引起的DNA损伤应激反应的情况，发现与MdmxW/W野生型相比，损伤早期并没有出现放射敏感性的明显改变，但是长期观察MdmxW/C462A杂合子存活时间更久，提示C462A位点的突变可能在一定程度上影响小鼠p53的激活过程。本课题同时对HER2癌基因激活状态下， MdmxW/C462A杂合子小鼠体内p53的激活情况进行了研究。结果发现与MdmxW/W野生型相比，MdmxW/C462A杂合子肿瘤发生时间有延长趋势，提示C462A位点的突变可能影响了癌基因诱导的p53失活的过程。表明该位点可能是p53激活的途径，从而可能作为肿瘤治疗靶点。. 总之，本项目首次在模式动物个体水平揭示了MDMX/MDM2 复合体的形成对p53调控的必要性，表明了p53 基因的表达水平及其调控网络的精细作用在胚胎发育中的重要生物学功能；该研究同时证明了MDMX/MDM2 在由于p53 调控失活而导致的肿瘤发生中的重要功能，也提示了其作为相关肿瘤预防和治疗的靶点的重要价值。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（2）
专利数量（0）
The p53 inhibitors MDM2/MDMX complex is required for control of p53 activity in vivo
p53 抑制剂 MDM2/MDMX 复合物是控制体内 p53 活性所必需的
  • DOI：
    10.1073/pnas.1102309108
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America
  • 影响因子：
    11.1
  • 作者：
    Yuan; Zhi-Min;Yan; Zheng;Liao; Xiaodong;Li; Yuan;Yang; Jie;Wang; Zhu-Gang;Zuo; Yong;Kawai; Hidehiko;Shadfan; Miriam
  • 通讯作者：
    Miriam
Necroptosis信号通路与靶向治疗的研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    生命科学
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  • 作者：
    陈牧;黄雷
  • 通讯作者：
    黄雷
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  • DOI：
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  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    外科理论与实践
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    杨杰;廖晓东;闫铮;张丽君;叶清;徐明;黄雷
  • 通讯作者：
    黄雷
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MUC1通过上调基质金属蛋白酶13诱导食管鳞状细胞癌转移
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    Laboratory Investigation
  • 影响因子：
    5
  • 作者：
    Huang L;Yan Z;Liao X;Li Y;Yang J;Sun J;Kawano T;Wang X;Cao Z
  • 通讯作者：
    Cao Z

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
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          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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