迷迭香酸类成分作为新的血管平滑肌细胞增殖抑制剂的发现和机理研究

Cardiovascular disease is mainly elicited by atherosclerosis (AS). The pathogenesis of atherosclerosis is primarily vascular smooth muscle cell (VSMC) proliferation. The dominant effective clinical treatments for atherosclerosis are interventions, especially drug eluting stents (DES), while restenosis (RS) is its most common complication. It’s critical to find solutions for restenosis. In TCM, restenosis is the syndrome of blood stasis. We investigated TCMs on activating blood circulation to dissipate blood stasis, and found that rosmarinic acid congeners from Salvia miltiorrhiza could inhibit VSMC proliferation potently, meanwhile they showed no significant effect on endothelial cell (EC). The clinical widely used DES agents were found to impair the recovery of the endothelium and gave rise to restenosis. Selectively inhibiting VSMC versus EC proliferation means that rosmarinic acid congeners could overcome these shortcomings. We would carry on the investigation by the interdisciplinary approach under the interface of molecular biology, in-vivo pharmacology, phytochemistry, drug metabolism and pharmacokinetics. We would identify and characterize rosmarinic acid congeners as new inhibitors of VSMC proliferation, elucidate their mechanism, warrant further exploitation of rosmarinic acid congeners as possible lead structures for the development of drugs for atherosclerosis and restenosis.

动脉粥样硬化（AS）是心血管疾病的主要发病原因，抑制血管平滑肌细胞（VSMC）的增殖是其防治的关键。目前冠心病的主要治疗方案是介入治疗，但即便是具备该领域里程碑意义的药物洗脱支架（DES）技术，仍无法避免介入术后再狭窄（RS）的高发病率。这成为困扰临床的一道难题。按中医理论，再狭窄属“血瘀症”。在对活血化瘀类中药的前期研究中，我们发现丹参中的迷迭香酸类成分不仅能够抑制血管平滑肌细胞增殖，同时对内皮细胞的生长不会产生抑制作用。这一特性恰恰能够克服现有DES药物的缺点。本研究拟通过植物化学、细胞生物学、体内药效学和药代动力学等方法，进一步对迷迭香酸类成分进行体外活性筛选、体内药效学和药物代谢等研究，揭示其抑制血管平滑肌细胞增殖的作用机理，为其作为新的治疗动脉粥样硬化和术后再狭窄的药物开发奠定基础。

动脉粥样硬化和再狭窄的主要原因，是由内膜增生造成的。血管平滑肌细胞（VSMC）的异常增殖是内膜增生的主要原因。从中药中发现抗VSMC增殖的天然成分及并对其作用机制进行研究，对血管增殖疾病药物的开发具有巨大价值。本课题研究发现，活血化瘀中药丹参和其他中药中的迷迭香酸类成分不仅能够抑制血管平滑肌细胞增殖，同时对内皮细胞的生长不会产生抑制作用，这一特性恰能够克服现有抗血管增殖药物的缺点。其中，迷迭香酸（RA），迷迭香酸甲酯（RAME）和咖啡酸甲酯（CAME）在抑制PDGF诱导的VSMC异常增殖的细胞实验中，IC50分别为5.79µM，3.12µM和6.78µM。进而选择活性最强的RAME，对其作用机制进行深入研究后发现，RAME通过抑制CDK2将VSMC增殖抑制在细胞周期的G0/G1期。在小鼠股动脉损伤模型中，RAME显著减少了体内新生内膜的形成，验证了其体内药效。通过药代和药动学实验，研究了迷迭香酸类成分在动物体内的ADME过程；选择部分代谢产物进行活性评估，未发现活性更强的代谢产物。此外完成了对不同产地、不同药材中迷迭香酸类成分的定量分析。通过对其他中药材的研究，也发现了一系列新的能够选择性抑制VSMC增殖的活性成分。本课题通过植物化学、细胞生物学、体内药效学、药代动力学等手段，对中药中的迷迭香酸类成分的体外活性、体内药效、药代等进行了研究，发现迷迭香酸甲酯在体外能显著抑制VSMC的异常增殖，在体内能有效降低新生内膜的形成，并揭示了其抑制VSMC增殖的作用机理。本课题为迷迭香酸类成分及富含该类成分的中药，在治疗动脉粥样硬化和术后再狭窄方面的作用机理和开发应用奠定了基础。

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