Erk调控Wnt通路影响间充质干细胞分化的机制及其在骨质疏松中的作用研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31401255
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    23.0万
  • 负责人：
    李蓓
  • 依托单位：
    中国人民解放军第四军医大学
  • 学科分类：
    C1204.组织器官发育及体外构建
  • 结题年份：
    2017
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2017-12-31

项目摘要

The osteogenic and adipogenic differentiation of mesenchymal stem cells (MSCs) play an important role in osteoporosis. Erk signaling pathway regulates the osteogenic and adipogenic differentiation of MSCs. Previous study showed that Erk signaling was activated in MSCs derived from osteoporosis patients. However, the detailed mechanism of Erk signaling regulating MSCs differentiation in osteoporosis is still unknown. In previous study, we crossed floxed erk2 mice with Osx1 (SP7)-GFP::Cre mice to generate MSC/osteoprogenitor-specific conditional erk2 knockout mice (erk2Sp7-/-). Bone volume was increased and the fat tissue in bone marrow was decreased in erk2Sp7-/- mice compared to the control erk2f/f littermate and erk1 knockout (erk1-/-) mice. Furthermore, we screened signaling pathways by cDNA microarray analysis and found that Wnt/β-catenin signaling was significantly elevated in erk2-/- BMMSCs compared to erk2f/f and erk1-/- BMMSCs. Thus, we hypothesized that Erk2, but not Erk1, regulates the the osteogenic and adipogenic differentiation of MSCs through Wnt/β-catenin signaling and Erk2 plays critical role in osteoporosis. We will use erk2Sp7-/- and erk1-/- mice to prove our hypothesis and explore the detailed mechanism of Erk2 regulating Wnt/β-catenin signaling. In addition, we will use Erk2 inhibitor to treat ovariectomized mice to ascertain if inhibition of Erk2 could cure osteoporosis. This study will firstly explore the mechanism of Erk regulating MSCs differentiation in osteoporosis and provide a new approach for osteoporosis treatment.
间充质干细胞（MSC）成骨成脂分化在骨质疏松发病中发挥重要作用，Erk调控MSC成骨成脂分化，且骨质疏松患者MSC的Erk信号通路被激活，但其在骨质疏松中的作用机制仍不清楚。本课题组前期研究构建成骨前体细胞条件性敲除Erk2Sp7-/-小鼠，发现其与正常及Erk1-/-小鼠相比骨质增多且骨髓腔中脂肪组织减少，基因芯片分析发现Erk2-/-与正常及Erk1-/- MSC相比Wnt通路被激活，因此我们推测Erk2而非Erk1通过调节Wnt通路影响MSC的成骨成脂分化。本课题拟以Erk2Sp7-/-及Erk1-/-基因敲除小鼠为模型，明确Erk2而非Erk1调节MSC的成骨成脂分化，Erk2调控Wnt通路影响MSC分化的分子机制，并借助去势小鼠模拟骨质疏松探索抑制Erk2是否能逆转骨质缺失。本课题首次探讨Erk调控MSC分化在骨质疏松发病中的作用机制，并为以Erk为靶点的骨质疏松治疗提供新的思路

结项摘要

骨质疏松（osteoporosis）是一种发病率和危害性都非常高的衰老性疾病，主要表现为骨组织结构受损、骨小梁数量减少、骨质变薄、伴随骨折危险度升高（发生率大于 70%）。目前针对骨质疏松中破骨增强的治疗方案仅能减缓骨质流失的速度，不能有效逆转骨密度减少的事实，并不能从根本上解决骨质缺失的问题，因此探索增加骨密度的方法是骨质疏松治疗的关键。以往研究发现间充质干细胞（MSC）成骨成脂分化在骨质疏松发病中发挥重要作用，Erk调控MSC成骨成脂分化，且骨质疏松患者MSC的Erk信号通路被激活，但其在骨质疏松中的作用机制仍不清楚。.本课题组前期研究构建成骨前体细胞条件性敲除Erk2Sp7-/-小鼠，发现其与正常及Erk1-/-小鼠相比骨质增多且骨髓腔中脂肪组织减少，基因芯片分析发现Erk2-/-与正常及Erk1-/- MSC相比Wnt通路被激活，因此我们推测Erk2而非Erk1通过调节Wnt通路影响MSC的成骨成脂分化。本课题以Erk2Sp7-/-及Erk1-/-基因敲除小鼠为模型，利用Erk1 -/- 及Erk2 Sp7-/- 模型小鼠验证Erk信号通路中是Erk2亚型在间充质干细胞成骨成脂分化中发挥重要的调控作用，进一步分析其机制发现Wnt通路介导Erk2对MSCs成骨成脂分化的调控作用，其中 Ekr2通过Nanog/DNMT1/DKK1调节Wnt/β-catenin信号通路。最后借助去势小鼠模拟骨质疏松明确抑制Erk2能够逆转小鼠骨质缺失，发挥治疗骨质疏松的作用。本课题首次探讨Erk调控MSC分化在骨质疏松发病中的作用机制，并为以Erk为靶点的骨质疏松治疗提供新的思路。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（1）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
GCN5 modulates osteogenic differentiation of periodontal ligament stem cells through DKK1 acetylation in inflammatory microenvironment.
GCN5通过炎症微环境中DKK1乙酰化调节牙周膜干细胞的成骨分化
  • DOI：
    10.1038/srep26542
  • 发表时间：
    2016-05-24
  • 期刊：
    Scientific reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Li B;Sun J;Dong Z;Xue P;He X;Liao L;Yuan L;Jin Y
  • 通讯作者：
    Jin Y
Decreased MORF leads to prolonged endoplasmic reticulum stress in periodontitis-associated chronic inflammation
MORF 降低导致牙周炎相关慢性炎症中内质网应激延长
  • DOI：
    10.1038/cdd.2016.74
  • 发表时间：
    2016-11-01
  • 期刊：
    CELL DEATH AND DIFFERENTIATION
  • 影响因子：
    12.4
  • 作者：
    Xue, Peng;Li, Bei;Jin, Yan
  • 通讯作者：
    Jin, Yan
Influence of nanotopography on periodontal ligament stem cell functions and cell sheet based periodontal regeneration.
纳米形貌对牙周膜干细胞功能和基于细胞片的牙周再生的影响
  • DOI：
    10.2147/ijn.s83357
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    International journal of nanomedicine
  • 影响因子：
    8
  • 作者：
    Gao H;Li B;Zhao L;Jin Y
  • 通讯作者：
    Jin Y
Osthole improves function of periodontitis periodontal ligament stem cells via epigenetic modification in cell sheets engineering.
蛇床子素通过细胞片工程表观遗传修饰改善牙周炎牙周膜干细胞的功能
  • DOI：
    10.1038/s41598-017-05762-7
  • 发表时间：
    2017-07-12
  • 期刊：
    Scientific reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Sun J;Dong Z;Zhang Y;He X;Fei D;Jin F;Yuan L;Li B;Jin Y
  • 通讯作者：
    Jin Y

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  • 发表时间：
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  • 作者：
    陈继忠;来小康;惠东;李蓓;王坤洋;王坤洋
  • 通讯作者：
    王坤洋

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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