TRIM44调控BCRA1诱导非小细胞肺癌顺铂耐药的研究

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基本信息

  • 批准号：
    81803023
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    邢影
  • 依托单位：
    哈尔滨医科大学
  • 学科分类：
    H1821.肿瘤治疗抵抗
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Cisplatin is the core of chemotherapy regimens for non-small cell lung cancer (NSCLC). But the effect is seriously limited by the occurrence of cisplatin resistance, of which the mechanism has not been elucidated. Supported by grants from the Certificate of China Postdoctoral Science Foundation Grant (2017M621307), we firstly find TRIM44 knockdown increased the sensitivity of NSCLC cells to cisplatin. But the mechanism has not been elucidated. In our study, microarray analysis suggested that TRIM44 influences the role of BRCA1 in DNA damage and repair in NSCLC cells. By proteomics approach, E2F1, a transcription factor of BRCA1 promoter, interacts with TRIM44. Immunoprecipitation assay confirmed this interaction. We hypothesized that TRIM44 interacts with E2F1 to promote cisplatin chemoresistance of NSCLC via BRCA1. Therefore, we are planning to study the function and mechanism of TRIM44 regulating NSCLC cisplatin resistance, by means of molecular biology technology including the single-cell gel electrophores, immunoprecipitation, xenograft models and patient cancer tissues. This study may provide a new perspective on the mechanism of cisplatin chemoresistance and a precise intervention target to increase sensitivity in clinical NSCLC chemotherapy.
顺铂是非小细胞肺癌(NSCLC)化疗的基石药物，顺铂耐药严重影响了NSCLC治疗效果，然而其机制尚不完全清楚。申请人在中国博士后科学基金(2017M621307)资助下，首次发现TRIM44下调可以增强NSCLC细胞对顺铂的敏感性，然而TRIM44通过何种机制发挥该功能国内外尚无文献报道。前期研究中我们应用基因芯片技术发现TRIM44下调可抑制BRCA1介导的DNA损伤修复通路的激活，应用质谱分析发现TRIM44与BRCA1的转录因子E2F1存在相互作用，并进行IP验证。因此，我们提出TRIM44与E2F1相互作用上调BCRA1表达，促进DNA损伤修复，最终诱导顺铂耐药的假说。拟采用单细胞凝胶电泳等分子生物学技术、裸鼠载瘤药物模型，人体组织标本，阐明TRIM44调控NSCLC顺铂耐药的生物学功能和机制。本课题以新视角研究顺铂耐药机制，可能为临床NSCLC患者逆转顺铂耐药提供精准的干预靶点。

结项摘要

一、背景：顺铂 (DDP) 为基础的化疗被认为是晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的主要标准治疗选择之一。尽管在克服耐药性方面付出了很多努力，但顺铂治疗后复发率仍然很高。我们推测TRIM44参与顺铂耐药，为顺铂耐药的NSCLC患者提供潜在的治疗靶点。.二、主要研究内容：我们通过人NSCLC细胞系、人肺癌组织和裸鼠移植瘤模型，从分子、细胞、组织及动物整体水平等多方面探讨TRIM44在顺铂耐药过程中的重要作用，为逆转顺铂耐药提供新的理论基础。.三、重要结果： .1) 在SCI收录杂志上发表的课题相关学术论文9篇。.2) 揭示了TRIM44/FLNA/BRCA1介导顺铂耐药的机制。 .3) 培养1名博士及2名硕士研究生，并积极参加与课题相关的学术交流会议。.四、关键数据： .1) 在体外实验中，敲低TRIM44提高了细胞对顺铂的敏感性，过表达TRIM44则诱导了细胞顺铂耐药。.2) 基因芯片及分子生物学实验证实TRIM44调控BRCA1的表达及其在HR中的作用。.3) 在体外实验中证实TRIM44与FLNA相互作用并增强其稳定性，从而诱导顺铂耐药。.4) 通过小鼠移植瘤模型，我们验证了TRIM44/FLNA/BRCA1在顺铂耐药中的作用。.5) 在NSCLC患者标本中，TRIM44在顺铂耐药患者标本中呈高表达。TRIM44与FLNA、BRCA1表达呈正相关。.五 科学意义：.本项目通过实验揭示了TRIM44/FLNA/BRCA1轴是促进NSCLC细胞顺铂耐药的重要因素，为揭示顺铂耐药发生机制奠定基础，为临床患者的个体化治疗提供新的思路。

项目成果

期刊论文数量（9）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Identification of Differentially Expressed Circular RNAs as miRNA Sponges in Lung Adenocarcinoma.
肺腺癌中差异表达的环状 RNA 作为 miRNA 海绵的鉴定。
  • DOI：
    10.1155/2021/5193913
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Journal of Oncology
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Liu Yuechao;Wang Xin;Bi Lulu;Huo Hongbo;Yan Shi;Cui Yimeng;Cui Yaowen;Gu Ruixue;Jia Dexin;Zhang Shuai;Cai Li;Li Xiaomei;Xing Ying
  • 通讯作者：
    Xing Ying
A feedback circuit comprising EHD1 and 14-3-3ζ sustains β-catenin/c-Myc-mediated aerobic glycolysis and proliferation in non-small cell lung cancer.
包含 EHD1 和 14-3-3γ 的反馈电路维持非小细胞肺癌中 β-catenin/c-Myc 介导的有氧糖酵解和增殖。
  • DOI：
    10.1016/j.canlet.2021.06.023
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Cancer Letters
  • 影响因子：
    9.7
  • 作者：
    Huang Jian;Tian Fanglin;Song Ying;Cao Mengru;Yan Shi;Lan Xiuwen;Cui Yimeng;Cui Yaowen;Cui Yue;Jia Dexin;Cai Li;Xing Ying;Wang Xin
  • 通讯作者：
    Wang Xin
Mammalian Eps15 homology domain 1 potentiates angiogenesis of non-small cell lung cancer by regulating 2AR signaling
哺乳动物 Eps15 同源结构域 1 通过调节 2AR 信号传导增强非小细胞肺癌的血管生成
  • DOI：
    10.1186/s13046-019-1162-7
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Journal of Experimental & Clinical Cancer Research
  • 影响因子：
    11.3
  • 作者：
    Wang Ting;Xing Ying;Meng Qingwei;Lu Hailing;Liu Wei;Yan Shi;Song Yang;Xu Xinyuan;Huang Jian;Cui Yue;Jia Dexin;Cai Li
  • 通讯作者：
    Cai Li
Identification and Validation of the Immune Subtypes of Lung Adenocarcinoma: Implications for Immunotherapy
肺腺癌免疫亚型的鉴定和验证：对免疫治疗的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Frontiers in Cell and Developmental Biology
  • 影响因子：
    5.5
  • 作者：
    Song Yang;Yan Shi;Fan Weina;Zhang Mengyan;Liu Wei;Lu Hailing;Cao Mengru;Hao Chenguang;Chen Lin;Tian Fanglin;Zhan Yuning;Cai Li;Xing Ying
  • 通讯作者：
    Xing Ying
CUEDC1 inhibits epithelial-mesenchymal transition via the TβRI/Smad signaling pathway and suppresses tumor progression in non-small cell lung cancer.
CUEDC1 通过 TβRI/Smad 信号通路抑制上皮间质转化，并抑制非小细胞肺癌的肿瘤进展。
  • DOI：
    10.18632/aging.103329
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Aging (Albany NY)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Cui Yue;Song Yang;Yan Shi;Cao Mengru;Huang Jian;Jia Dexin;Liu Yuechao;Zhang Shuai;Fan Weina;Cai Li;Li Chunhong;Xing Ying
  • 通讯作者：
    Xing Ying

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  • 作者：
    任婷婷;邢影;孟庆威
  • 通讯作者：
    孟庆威

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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