青少年特发性脊柱侧凸正常-患病表型分离同卵双胞胎队列的表观遗传学研究

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项目介绍
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基本信息

  • 批准号：
    81902271
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    刘刚
  • 依托单位：
    中国医学科学院肿瘤医院
  • 学科分类：
    H0610.运动系统畸形与矫正
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Adolescent idiopathic scoliosis is a complicated spinal discord for spine surgeons, and is a heavy burden on society and families. It has become the current research hotspot of AIS to explore its early diagnosis and treatment targets. The genesis of scoliosis is related to not only genetics but also epigenetics. However, the molecular mechanism underlining its pathogenesis is not well known. In our previous study, we have set up an AIS cohort and found 5 monozygotic twins, of which one was diagnosed with AIS, and the other was normal. We use WGBS to perform methylation analysis, the difference of whole-genome DNA methylation between the twins was significant, and some of the DMR located nearby SNP. Therefore, we presumed that epigenetics mutation and SNP might have a pivotal role in AIS. Based on our previous study, we hypothesize that epigenetics mutation combing with SNP could lead to the development of AIS. The techniques of WGBS and the strategy of MZ twins will be used to explore the epigenetic and SNP factors of AIS. SNP-DNA methylation-AIS clinical phenotype Regulation network will be built. Up to now, there was no study on the whole genome epigenetic research about AIS. This study will give a new insight into the etiology of AIS and provide a new way for the early diagnosis, treatment, and prevention of AIS.
青少年特发性脊柱侧凸（AIS）是脊柱外科的难题，对社会和家庭造成沉重负担，探索其早期诊断和治疗靶点是当前研究热点。其发生除与遗传因素相关外，表观遗传学也发挥重要作用，但具体机制尚不明确。同卵双胞胎由于其遗传背景完全相同，是表观遗传学理想的研究对象。前期工作中，我们已建立AIS队列，并发现5对AIS正常-患病同卵双胞胎，应用WGBS对其中1对进行测序分析，结果显示两者存在可能与AIS相关的全基因组DNA甲基化水平差异，并发现差异区域部分位于SNP附近。因此，本项目以“全基因组表观遗传学变异结合SNP可能导致AIS的发病”为假说，采用全基因组甲基化测序方法，通过对比表型分离的同卵双胞胎差异，结合SNP并进行大样本及细胞功能验证，寻找并阐明与AIS发生相关的表观遗传学及SNP因素，建立SNP-DNA methylation-AIS临床表型调控网络，为AIS的预防和早期诊治提供新的思路和靶点。

结项摘要

青少年特发性脊柱侧凸（AIS）是脊柱外科的难题，对社会和家庭造成沉重负担，探索其早期诊断和治疗靶点是当前研究热点。其发生除与遗传因素相关外，表观遗传学也发挥重要作用，但具体机制尚不明确。同卵双胞胎由于其遗传背景完全相同，是表观遗传学理想的研究对象。我们通过已建立的AIS队列，应用全基因组亚硫酸氢盐测序法（WGBS），对AIS 正常-患病同卵双胞胎进行测序分析，发现与AIS发病相关的差异甲基化区（DMR），通过生信分析，发现相应基因显著聚类于MAPK信号通路、内分泌耐药等通路，并通过与人类基因组序列对比后发现相关基因与脊柱侧凸显著相关。同时在AIS患者及健康对照人群中，通过多重PCR技术进行测序，检测高致病DMR相关基因变异在散发AIS患者及健康对照中的携带比例，我们发现NDN: TSS-DMR (chr15:23932133-23932304, Hg19)在两组中甲基化水平具有显著性差异，提示该DMR与AIS致病相关。后续我们通过分离骨髓的间充质干细胞，通过构建相关DMR及差异SNP的双荧光素酶报告系统，在细胞水平观察基因甲基化及单核苷酸序列多态性对于基因表达具有显著影响，通过关联性分析，发现SNP及基因甲基化与AIS分型相关，为后续进一步探讨表观遗传学对于不同类型的AIS奠定了良好的前期基础。本项目目前已在国际知名SCI期刊发表论文多篇，部分课题实验结果尚未完成论文撰写及发表，将陆续完成。本课题成功的通过实验发现与青少年特发性脊柱侧凸发病相关的基因甲基化差异，并初步从细胞水平探讨了相关分子机制，为青少年特发性脊柱侧凸的预防和早期诊治提供新的思路和靶点，为下一步进行相关基因及靶向治疗奠定了基础。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Genome-Wide Analysis of circular RNAs and validation of hsa_circ_0006719 as a potential novel diagnostic biomarker in congenital scoliosis patients
环状 RNA 的全基因组分析以及 hsa_circ_0006719 作为先天性脊柱侧凸患者的潜在新型诊断生物标志物的验证
  • DOI：
    10.1111/jcmm.15370
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Journal of Cellular and Molecular Medicine
  • 影响因子：
    5.3
  • 作者：
    Liu G.;Shen J.;Chen C.;Jiao Y.;Li Z.;Tan H.;Lin Y.;Rong T.
  • 通讯作者：
    Rong T.
Genetic and molecular mechanism for distinct clinical phenotypes conveyed by allelic truncating mutations implicated in FBN1
FBN1 涉及的等位基因截短突变所传达的不同临床表型的遗传和分子机制
  • DOI：
    10.1002/mgg3.1023
  • 发表时间：
    2019-11-27
  • 期刊：
    MOLECULAR GENETICS & GENOMIC MEDICINE
  • 影响因子：
    2
  • 作者：
    Lin, Mao;Liu, Zhenlei;Wu, Nan
  • 通讯作者：
    Wu, Nan
Identification of novel FBN1 variations implicated in congenital scoliosis
鉴定与先天性脊柱侧弯有关的新 FBN1 变异
  • DOI：
    10.1038/s10038-019-0698-x
  • 发表时间：
    2020-03-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF HUMAN GENETICS
  • 影响因子：
    3.5
  • 作者：
    Lin, Mao;Zhao, Sen;Wu, Nan
  • 通讯作者：
    Wu, Nan
Whole-Genome Methylation Analysis of Phenotype Discordant Monozygotic Twins Reveals Novel Epigenetic Perturbation Contributing to the Pathogenesis of Adolescent Idiopathic Scoliosis
表型不一致的同卵双胞胎的全基因组甲基化分析揭示了导致青少年特发性脊柱侧凸发病机制的新表观遗传扰动
  • DOI：
    10.3389/fbioe.2019.00364
  • 发表时间：
    2019-12-10
  • 期刊：
    FRONTIERS IN BIOENGINEERING AND BIOTECHNOLOGY
  • 影响因子：
    5.7
  • 作者：
    Liu Gang;Wang Lianlei;Wu Nan
  • 通讯作者：
    Wu Nan
Estrogen Receptors (ESRs) Mutations in Adolescent Idiopathic Scoliosis: A Cross-Sectional Study
青少年特发性脊柱侧凸中的雌激素受体 (ESR) 突变：一项横断面研究
  • DOI：
    10.12659/msm.921611
  • 发表时间：
    2020-01
  • 期刊：
    Medical Science Monitor
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Wang L;Zhang Y;Zhao S;Dong X;Li X;You Y;Yan Z;Liu G;Tong B;Chen Y;Yang X;Tian Y;Gao N;Wang Y;Wu Z;Qiu G;Zhang J;Wu N
  • 通讯作者：
    Wu N

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其他文献

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  • DOI：
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  • 发表时间：
    2022
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    刘刚
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    盛清涛
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  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
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  • 影响因子：
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  • 作者：
    陆麒瑾;李佳钰;蔡义思;赵帆;林鸿鑫;刘刚;袁立霞
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    袁立霞
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    2015
  • 期刊：
    计算机应用研究
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘刚;李永树
  • 通讯作者：
    李永树

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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