肝损伤后肝细胞与非实质细胞协同再生的分子机制

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81030010
  • 项目类别：
    重点项目
  • 资助金额：
    200.0万
  • 负责人：
    窦科峰
  • 依托单位：
    中国人民解放军第四军医大学
  • 学科分类：
    H0311.肝保护和人工肝
  • 结题年份：
    2014
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2014-12-31

项目摘要

虽然肝损伤后肝细胞具有的极强再生能力已为人们所熟知，但参与肝细胞再生的细胞和分子调控网络还远未明确。我们利用条件性基因剔除小鼠模型发现，经典Notch信号途径在肝再生中不仅可调控肝细胞增殖，并且可通过调控肝血窦内皮细胞的功能状态影响肝再生中肝细胞-肝血窦内皮细胞通讯，从而支持肝细胞与非实质细胞的协同再生。但进一步的细胞和分子机制还不清楚。鉴于Notch信号途径与其他信号途径之间的广泛相互作用，本项目拟以此为基础，在整体、细胞和分子水平上深入研究Notch信号调控肝细胞再生的下游分子及其作用网络；揭示Notch信号途径调控肝血窦内皮细胞功能状态的分子机制；进一步阐明肝再生中以肝血窦内皮细胞为主的肝非实质细胞与肝细胞间相互作用的分子基础及其意义。这些研究从理论上可以构建肝再生的细胞和分子调控网络，在实际应用上则可为干预肝再生提供有效的靶点，为治疗肝再生相关疾病奠定基础，具有重要意义。

结项摘要

虽然肝损伤后肝脏具有极强的再生能力已为人们所熟知，但是参与肝损伤再生的细胞和分子调控网络仍远未明确，本课题以肝缺血再灌注、肝纤维化、肝部分切除为模型，以Notch信号为切入点和核心，探讨了肝损伤-再生调控的细胞和分子网络。主要发现如下。（1）Notch信号参与肝急性损伤-肝缺血再灌注损伤，在肝细胞中抑制Notch信号则加重肝脏缺血再灌注损伤，其可能的机制是Notch信号通过Hes5激活STAT3的活化，促进MnSOD的表达，调控肝细胞内ROS水平。（2）Notch信号参与肝慢性损伤-肝纤维化，我们发现条件性全身Notch信号缺失加重肝纤维化，而巨噬细胞特异性Notch信号缺失则减轻肝纤维化，其可能的机制是巨噬细胞Notch信号阻断上调NFκB的抑制因子CYLD的表达，抑制NFκB的激活，抑制巨噬细胞炎性因子和促纤维化因子的表达。（3）血窦内皮细胞中Notch信号参与肝切除再生，内皮细胞特异性激活Notch信号，减少血窦内皮细胞“窗孔”样结构，抑制肝再生。这些研究从理论上可以构建肝损伤的细胞和分子调控网络，在实际应用则可为干预肝损伤提供有效的靶点，为治疗肝损伤再生相关疾病奠定基础，具有重要意义。

项目成果

期刊论文数量（17）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Canonical notch pathway protects hepatocytes from ischemia/reperfusion injury in mice by repressing reactive oxygen species production through JAK2/STAT3 signaling
经典Notch通路通过JAK2/STAT3信号传导抑制活性氧的产生，保护小鼠肝细胞免受缺血/再灌注损伤
  • DOI：
    10.1002/hep.24469
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    Hepatology
  • 影响因子：
    13.5
  • 作者：
    Qin HY;He F;Wang L;Fu W;Liu D;Guo FC;Liang L;Dou KF;Han H
  • 通讯作者：
    Han H
The Down-Regulation of Notch1 Inhibits the Invasion and Migration of Hepatocellular Carcinoma Cells by Inactivating the Cyclooxygenase-2/Snail/E-cadherin Pathway In Vitro
体外下调Notch1通过灭活Cyclooxygenase-2/Snail/E-cadherin通路抑制肝细胞癌细胞的侵袭和迁移
  • DOI：
    10.1007/s10620-012-2434-7
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    Dig Dis Sci.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    窦科峰
  • 通讯作者：
    窦科峰
The significance of Notch1 compared with Notch3 in high metastasis and poor overall survival inhepatocellular carcinoma
Notch1与Notch3相比在肝细胞癌高转移和低总生存率中的意义
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    PLos One
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    窦科峰
  • 通讯作者：
    窦科峰
Notch is the key factor in the process of fetal liver stem/progenitor cells differentiation into hepatocytes
Notch是胎肝干/祖细胞分化为肝细胞过程中的关键因素
  • DOI：
    10.1111/j.1440-169x.2012.01363.x
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    Dev Growth Differ
  • 影响因子：
    2.5
  • 作者：
    窦科峰
  • 通讯作者：
    窦科峰
MicroRNA-34a Targets Bcl-2 and Sensitizes Human Hepatocellular Carcinoma Cells to Sorafenib Treatment
MicroRNA-34a 靶向 Bcl-2 并使人肝细胞癌细胞对索拉非尼治疗敏感
  • DOI：
    10.7785/tcrt.2012.500364
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    Technology in Cancer Research and Treatment
  • 影响因子：
    2.8
  • 作者：
    Zhou; Liang;You; Nan;Wang; Su;Li; Xiao-lei;Li; Jun-jie;An; Jia-ze;Wang; De-sheng;He; Yong;Dou; Ke-feng
  • 通讯作者：
    Ke-feng

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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