基于N-酰基烯胺类化合物的新型区域及立体选择性碳-氢官能化反应的设计及其应用

In this research, we will develop a new class of regio- and stereoselective sp2 C-H functionalization reactions on the C-3 position of enamides and their structural analogues such as acrylamides and enamine intermediates, including the direct C-H arylation, olefination, trifluoroethylation, amidation and azidation of enamides with various hypervalent iodine reagents under mild conditions; the direct C-H alkylation of enamides with alkyl-substituted N-hydroxylphthalimide esters by using visible light photoredox catalysis; and the enantioselective alpha-trifluoroethylation of aldehydes via cooperative catalysis. Our research will be focused on the screening of environmentally friendly and non-expensive reaction conditions, the study of the substrate scopes and functional group tolerance, as well as the regio- and stereoselective control of these transformations. The potential synthetic utilities of functionalized enamides will be illustrated through a plethora of transformations towards the synthesis of a variety of N-heterocyclic compounds and new organic functional materials. These highly efficient，atom-economical and environmentally benign transformations may pave a brand-new avenue for the strategic application of enamides on organic synthesis.

本课题将以N-酰基烯胺及同类化合物如丙烯基酰胺或烯胺中间体为模板底物，发展一系列针对该类化合物C-3位置上的新型的区域选择性和立体选择性sp2碳-氢官能化反应，例如碳-氢芳基化及烯基化反应，碳-氢三氟乙基化反应，碳-氢酰胺化及叠氮化反应，可见光催化下的碳-氢烷基化反应，以及过渡金属与有机小分子协同催化的醛的不对称三氟乙基化反应。筛选温和，原子经济且环境友好的反应条件，探讨底物的适用范围和官能团适用性，实现对反应的区域选择性和立体选择性控制，并对反应的机理进行深入研究。同时对所获得的产物进行结构修饰，以构建一系列新型的含氮杂环化合物及新型有机功能材料。本课题的研究不仅可以使起始原料最大限度的转化为目标产物，避免中间体的分离而带来的资源浪费，体现原子经济性、合成效率的有效性和环境的友好性，而且也为N-酰基烯胺类化合物在有机合成中的策略性应用开辟了一条崭新的道路。

N-酰基烯胺是一类非常重要的有机合成中间体，它是一种兼具反应活性与稳定性的烯胺，同时也是构建具有重要生理和药理活性的天然产物及药物的重要结构单元，因此该类化合物获得了学界越来越多的关注。近年来，针对N-酰基烯胺类化合物的β-C(sp2)-H位置进行区域及立体选择性的官能化修饰成为了研究的热点领域。在本项目中，我们针对N-酰基烯胺类化合物，发展了一系列高效且实用的β-C(sp2)-H官能化转化，具体包括：(1) 利用光催化的N-酰基烯胺与N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯的脱羧偶联反应实现其区域及立体选择性的烷基化；(2) 利用银催化的N-酰基烯胺与未活化且方便易得的烷基羧酸的脱羧偶联实现其区域及立体选择性的烷基化；(3) 利用N-酰基烯胺与稳定易得的二氟甲基叶立德之间的偶联反应实现其区域及立体选择性的二氟甲基化；(4) 通过铜介导或铱催化的N-酰基烯胺与芳基重氮盐以及二氧化硫的反应实现其区域及立体选择性的磺酰化；(5) 利用无过渡金属条件下光催化N-酰基烯胺与醛的偶联反应实现其区域及立体选择性的酰基化；(6) 利用可见光促进的N-酰基烯胺与三氟碘乙烷之间的反应实现区域及立体选择性的三氟乙基化；(7) 可见光促进的N-酰基烯胺的区域及立体选择性多氟烷基化及二氟乙酰基化；(8) 利用锰催化的环丙醇与烯酮的开环偶联反应制备在有机合成中具有重要意义的1,6-二羰基化合物。值得一提的是，通过对β-官能化的N-酰基烯胺的衍生化研究，包括氢化，水解，分子内的Heck偶联反应以及与间氯过氧苯甲酸间的串联的环氧化-亲核加成-消除-水解等，构建了一系列在有机合成和生物医药领域具有重要价值的胺类，α-官能化的酮类以及含氮的吲哚及异喹啉衍生物，从而充分体现了β-官能化的N-酰基烯胺类化合物丰富多样的应用价值。综上所述，本项目中的方法学操作简便，成本低廉，反应条件对环境友好，同时具有优异的区域及立体选择性以及官能团兼容性，因此为进一步拓展N-酰基烯胺的β-官能化转化及其在有机合成上的策略性应用开辟了一条康庄大道。

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