金类配合物QB1561通过干扰氧化还原稳态与线粒体能量代谢杀灭耐药肿瘤细胞的作用与机制研究

Multidrug resistance (MDR) is one of the major reasons that cause the failure of tumor treatment. Novel agents that may reverse resistance and kill resistant tumor cells are the unmet clinical need. Recent studies indicate that targeting cellular redox homeostasis and mitochondria metabolism is a promising strategy to kill resistant tumor cells. We have designed and synthesized a gold complex QB1561 that targets both thioredoxin reductase (TrxR) and mitochondria metabolism based on the structure of auranofin which is a drug candidate that under clinical trials. QB1561 is able to reverse the resistance caused by ABC transporters, and it is highly toxic to resistant tumor cells that overexpressing ABC transporters, indicating it a potential hit compound. In this project, we aim to confirm its bioactivity and to study its underlying mechanism. The first part of this project is to test the antitumor properties of QB1561, including the effects of cytotoxic to various resistant tumor cells, MDR reversal, apoptosis-inducing, cell cycle regulating, reactive oxygen species inducing, etc. The second part is to reveal its mechanism by detecting the expressing of TrxR and its regulating enzymes upon QB1561 treatment, the distribution of QB1561 in cells, mitochondria targeting and mitochondrial functions impacted by QB1561, ATP production, etc. This project will provide theory and experimental support for the development of this kind of compounds.

多药耐药是临床肿瘤治疗失败的主要原因之一，新型的耐药逆转剂以及杀灭耐药性肿瘤细胞的药物仍是未满足的临床需要。文献提示，靶向于氧化还原稳态以及能量代谢是一个有效的杀灭耐药肿瘤细胞的策略。我们在金诺芬的结构上改造得到了双膦配体化合物QB1561，它双靶向于硫氧还蛋白还原酶（Thioredoxin reductase，TrxR）与线粒体。初步的实验显示其能逆转耐药并高效杀灭高表达ABC转运蛋白的多药耐药性肿瘤细胞。基于此，我们拟进一步从细胞，蛋白水平上探索其逆转耐药、杀灭耐药细胞的作用与机制。研究内容包括了药效学研究：测试化合物对耐药细胞株的细胞毒试验，ABC转运蛋白介导的耐药逆转实验，凋亡，细胞周期以及诱导自由基等作用。机制研究：测试给药后TrxR与相关蛋白的表达，细胞内药物分布，线粒体功能与其能量代谢的作用。本研究将为该类化合物作为抗肿瘤新药的开发提供理论实验依据。

多药耐药是临床肿瘤治疗失败的主要原因之一，新型的耐药逆转剂以及杀灭耐药性肿瘤细胞的药物仍是未满足的临床需要。文献提示，靶向于氧化还原稳态以及能量代谢是一个有效的杀灭耐药肿瘤细胞的策略。我们在金诺芬的结构上改造得到了双膦配体化合物QB1561，它双靶向于硫氧还蛋白还原酶（Thioredoxin reductase，TrxR）与线粒体。初步的实验显示其能逆转耐药并高效杀灭高表达ABC转运蛋白（主要是ABCG2）的多药耐药性肿瘤细胞。基于此，我们拟进一步从细胞，蛋白水平上探索其逆转耐药、杀灭耐药细胞的作用与机制。研究内容包括了药效学研究与机制研究。.主要的结果是：.（1）QB1561能够高效的杀灭耐药肿瘤细胞，包括了高表达ABCG2的NCI-H460/MX20，高表达ABCB1的SW620/Ad300，KB-C2细胞，耐顺铂的KCP4细胞，耐三氧化二砷的KB-ATO细胞，IC50值在2微摩尔以内。我们发现QB1561对于亲本细胞具有稍高的半数抑制浓度，提示我们的药物候选体可能是一个弱的ABC转运蛋白的底物，值得进一步的研究；另外，相对于QB1561，另一个正在做临床实验的金诺芬的活性要远远的弱于QB1561，同时金诺分在耐药细胞株的耐药系数更高，显示其是一个较强的底物，也显示出药物候选体QB1561的优势；进一步的药效学研究发现，QB1561能够高效的抑制NCI-H460/MX20的克隆，显示出其对于肿瘤干细胞的抑制作用，我们也发现QB1561能够诱导NCI-H460/MX20的凋亡；.（2）QB1561能够部分的逆转ABCG2介导的耐药，但是但是对于ABCB1没有类似的作用；当QB1561在未显示出明显毒性的浓度下与ABCG2的底物米托蒽醌联用时，能够显著的增强米托蒽醌的细胞毒性，提示该化合物能够更广法的应用在逆转ABCG2介导的耐药上，值得进一步的探索与研究。.（3）在研究QB1561与ABCG2的关系时，我们发现该化合物不能够显著的改变ABCG2的表达，以及分布，提示QB1561很可能时通过抑制该转运蛋白的功能而发挥作用。另外该化合物能够很强的抑制细胞内硫氧还蛋白还原酶，进而打破肿瘤细胞内的氧化还原稳态，导致细胞的凋亡。.本研究（1）提供了一个能够逆转ABCG2介导耐药的化合物；（2）提供了一种设计新型抗肿瘤药物的先导化合物。

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