新型GPR40完全激动剂的设计及其抗糖尿病结构功能研究

GPR40 (also referred to as FFAR1), belonging to the G protein-coupled receptor family, is mainly expressed in pancreatic beta cells and enteroendocrine cells and plays a major role in fatty acid amplification of glucose-induced insulin secretion. GPR40 agonists are being developed for the treatment of type 2 diabetes mellitus (T2DM) due to inducing insulin secretion in a glucose-dependent manner without the risk of iatrogenic hypoglycaemia. However, significant questions over the safety of targeting GPR40 have been recently raised following the termination of TAK-875 in phase III clinical trials because of hepatotoxicity. Recently our group has identified a new class of GPR40 full agonists bearing thiophen-2-ylpropanoic acid scaffold and displaying superior to the partial agonist TAK-875 with respect to Emax and in vivo glucose-lowering activity as well as inducing GLP-1 secretion. Starting from the lead compound LLG-46, a comprehensive SAR study and structural optimization will be performed to improve the PK property and in vivo potency and disclose the molecular mechanism and pharmacophore model of GPR40 full agonists. Meanwhile, by making use of the allosterism on GPR40, we will design chemically and structurally diverse GPR40 bitopic ligands targeting distinct allosteric sites, which may potentially circumvent the hepatotoxic effects and finally develop into an effective, safe and orally bioavailable treatment for T2DM.

GPR40 (即游离脂肪酸1受体, FFA1)属于G-蛋白偶联受体，主要分布于胰岛细胞和肠分泌细胞，能够诱导葡萄糖依赖的胰岛素分泌，是当前抗II型糖尿病药物研发的热点靶标。最近由于GPR40的部分激动剂TAK-875因肝毒性而终止临床III期实验，所以靶向GPR40的安全性问题引起特别关注。我们课题组前期发现了以噻吩丙酸为核心结构的新型GPR40完全激动剂LLG-46，比TAK-875具有更高的促胰岛素分泌和体内降糖活性，并能促使GLP-1分泌。以此先导化合物为切入点，我们将开展全面的构效关系和结构优化研究，揭示GPR40完全激动剂的作用机制和药效团模型；同时，利用GPR40受体具有多个配体结合位点的变构性，以及GPR40的部分激动剂和完全激动剂作用于不同结合位点的机制，我们将设计双功能GPR40激动剂，以期提高活性和靶向选择性，降低毒副作用，发展安全有效可口服的新型抗糖尿病药物。

GPR40 (即游离脂肪酸1受体, FFA1) 属于G-蛋白偶联受体，主要分布于胰岛细胞和肠分泌细胞，因其独特的限制低血糖风险的葡萄糖依赖促胰岛素分泌机制，而成为抗2型糖尿病药物的热门靶标。然而，进展最快的GPR40部分激动剂TAK-875因肝毒性而终止临床III期实验，从而引发靶向GPR40的安全性担忧。鉴于GPR40在肝组织的低表达，TAK-875的肝毒性不是靶标所致，因此我们聚焦于新结构新机制的GPR40激动剂的发现，重点关注激动剂类型（完全激动剂）、化合物脂溶性（降低亲脂性）、选择性（提高对相关GPCRs及胆酸转运体的选择性）、多位点干预等。我们课题组前期发现了以噻吩丙酸为核心结构的新型GPR40完全激动剂LLG-46，比TAK-875具有更高的促胰岛素分泌和体内降糖活性，并能促使GLP-1分泌。以此先导化合物为切入点，基于GPR40蛋白的作用机制和结构信息，我们围绕LLG-46的活性模块单元（核心芳香环、芳基丙酸边链以及末端芳环），开展了系统理性的构效关系和结构优化研究。主要通过引入极性、手性和构像约束等结构元素，提高GPR40激动剂的活性和选择性、降低亲脂性、增加代谢稳定性，并运用多重位点协同干预策略，研发靶向GPR40的安全有效的抗2型糖尿病新药。特别的，针对关键药效团苯丙酸单元，我们第一次设计集极性、手性和刚性优势结构元素于一体的亚砜基团并入丙酸的beta位，既增加了分子的刚性提高受体选择性，又增大分子的极性降低脂毒性，并起到避免分子发生β氧化而提高代谢稳定性的作用。通过对手性beta-亚砜基并入的苯丙酸骨架上杂芳香环核心、连接链、芳香尾部及其极性取代基等药效团的结构筛选和优化组合，获得了GPR40激动活性、对胆酸转运体的选择性以及促胰岛素分泌、降糖效果、药代动力学性质显著提高的先导化合物LXG-18，具有优于TAK-875的体内降血糖活性和大大降低的对胆酸转运体的抑制活性，安全窗口放大，显示进一步结构优化成药的潜力。本项目的研究，不但揭示了GPR40完全激动剂的药效团模型，而且提供了新型手性亚砜基乙酸类GPR40激动剂作为靶向GPR40的抗2型糖尿病候选药物。

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