空心多孔稀土上转换发光材料的控制合成及其在生物医学领域的应用基础

Hollow porous upconversion luminescent nanoparticles (HPUCNP) show a great potential application in the biomedical field, which provide a kind of novel techinique for synergistic disease diagnosis and therapy. This project focuses on controllable synthesis of hollow porous Yb3+,Er3+ doped NaY(Gd)F4 nanoparticles which possess upconversion luminescence (UCL) and magnetic resonance imaging (MRI) properties. The drug loaded HPUCNP were then encapsulated by a photo-degradable amphiphilic copolymer which conjugated with the folic acid (FA) moiety through a simple self-assembly process. When recognized by the FA receptor overexpressed tumor cells, the nanoparticles could be internalized efficiently and followed by a controlled drug release process under the irradiation of green light (500-540 nm) excited by the 980 nm laser after degradation of the polymer. The photosensitizer eosin bonding in the amphiphilic polymer could generate singlet oxygen, which may realize photodynamic therapy (PDT). The integration of PDT and light responsive controlled drug release in the multifunctional system can achieve targeted cancer therapy and multimodal bioimaging.

空心多孔稀土上转换发光材料在多模生物影像、药物传递等生物医学领域具有广泛的应用，为疾病的诊疗一体化提供了一种新颖方法。本项目拟控制合成Yb3+，Er3+掺杂的NaY(Gd)F4等系列空心多孔上转换发光纳米材料，可同时具有上转换光学成像和核磁共振成像功能；将连接有肿瘤靶向分子叶酸的两亲性光敏聚合物自组装包覆在担载抗癌药物的空心多孔稀土发光材料表面，利用叶酸与其在癌细胞表面过量表达的叶酸受体特异性识别和结合特性，纳米药物载体被细胞吞噬后，在980 nm激光激发产生的可见光绿光(500-540 nm)引发下，光敏聚合物分解，实现抗癌药物分子在肿瘤部位的靶向释放，从而减少对正常组织的毒副作用；两亲性光敏聚合物中的光敏剂分子伊红可以同时实现光动力治疗(PDT)；研究PDT、化疗联合作用对肿瘤组织的抑制效果，建立一种高效、精确的纳米药物载体体系。

在本研究中，我们希望利用空心多孔上转换发光纳米材料的荧光成像和载药功能，建立一种高效、精确的纳米药物载体体系实现诊疗一体化。获得的主要研究成果如下：NaYF4:Yb/Tm@NaYbF4:Gd@NaNdF4:Yb@NaYF4多层核壳上转换纳米粒子 (UCNPs) 可以有效地将808 nm近红外光转换成紫外光从而引发可逆加成-断裂链转移聚合反应（RAFT）。由聚丙烯酸（PAA）和聚（环氧乙烷）甲基丙烯酸甲酯-2-甲基-2-丙烯酸-2-（2-甲氧基乙氧基）乙酯组成的双层共聚物刷子通过RAFT聚合连接在UCNPs表面。靶向性的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）肽通过三硫碳酸键连接到聚合物刷子端基。负载抗癌药物盐酸阿霉素（DOX），UCNPs@PAA-b-PEG-RGD与U87MG肿瘤细胞共培养，显示出增强的细胞吞噬效果和治疗效果；NaYF4:Yb/Er@NaYbF4:Nd@NaGdF4上转换纳米晶包覆多孔氧化硅和ZIF-90，用于担载光敏剂玫瑰红（RB）和氧气。纳米载体的最外层通过共价键担载化疗药DOX和肿瘤靶向分子改性的PEG高分子（PEG-FA）。利用ZIF-90在弱酸性环境下可降解的特点，实现了材料在肿瘤组织微环境（pH=6.5）中释放氧气和DOX的目的；尺寸可控的空心多孔氧化硅纳米管修饰CuS和半乳糖酸基团实现光热和靶向化疗联合治疗肝肿瘤；温敏高分子p(OEGMA-co-MEMA)/金纳米壳光热/光动力药物控制释放体系;负载O2的Cu/ZIF-8@Ce6/ZIF-8@F127 (OCZCF)，体外和小鼠肿瘤实验表明OCZCF具有光动力治疗和化学动力学治疗联合治疗效果，可以显著的抑制肿瘤生长。这些多功能药物传递系统具有上转换荧光成像、光热成像功能，为肿瘤联合治疗提供了新途径。项目执行期间发表11篇学术论文，培养博士研究生4名。

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