基于靶向性抗肿瘤前药策略设计2(1H)-喹啉酮希夫碱-磷酸酯-镧系配合物及其作用机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    21501032
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    张业
  • 依托单位：
    广西师范大学
  • 学科分类：
    B0706.药物化学生物学
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2018-12-31

项目摘要

In order to improve the serious side-effect, low bioavailability and resistence of metallic antitumor complex, 2-oxo-quinolinone Schiff base derivatives, which contain a natural active skeleton and have potential antitumor activity, are modified and then connected with functional group amino-phosphate to offer 2-oxo-quinolinone Schiff base-phosphate derivatives, based on targeted prodrug principle and our previous research. In addition, their antitumor activities are tested. Some compounds which show excellent activity and low toxicity are then selected as ligand to coordinate with lanthanide metal to provide 2-oxo-quinolinone Schiff base-phosphate-lanthanide complex. The antitumor activity screening experiment and toxicological test are then performed, while the apoptosis inducing effect, the changes of cell proliferation cycle, as well as the interaction with target molecule (such as DNA and enzymes), are also studied to investigate the action mechanism. Finally, some novel highly active and low toxic novel metallic antitumor complexes with clear targets and action mechanism are obtained.
为了改善金属抗肿瘤配合物的毒副作用大、生物利用度低和耐药性等问题，本项目拟在前期研究基础上，通过靶向性前药设计策略，以具有天然活性成分骨架和潜在抗肿瘤活性的2(1H)-喹啉酮希夫碱衍生物为活性骨架，经过结构修饰后，设计引入靶向性前药基团氨基磷酸酯，并通过抗肿瘤活性筛选活性优良且毒性小的2(1H)-喹啉酮希夫碱-磷酸酯化合物作为配体，再与镧系金属配位，制备出系列2(1H)-喹啉酮希夫碱-磷酸酯-镧系配合物，然后开展抗肿瘤活性筛选和毒理试验，并进一步基于细胞诱导凋亡作用机制、细胞增殖周期的变化、与潜在靶点分子（DNA、酶）的相互作用等对候选配合物的作用机制进行研究，最终筛选出具有较明确的靶点和作用机制的高效、低毒的新型金属基抗肿瘤配合物。

结项摘要

为了解决或改善常用抗癌药物的毒副作用大、生物利用度低和耐药性严重等问题，目前主要采用靶向性载送（Targeting Delivery）和前药（Prodrug）相结合的策略，这也被理论和实践证实为行之有效的办法。设计合成功能性的靶向性抗癌前药已成为研发抗癌药物的主流趋势，是很有潜力克服传统抗肿瘤药物缺点的策略之一。.本项目合成了32个2-(1H)-喹啉酮磷酸酯衍生物和48个2(1H)-喹啉酮-苯并咪唑衍生物作为配体以及22个2(1H)-喹啉酮衍生物配合物，对目标化合物的结构进行了表征；系统开展了体外细胞毒性和抗肿瘤活性筛选测试，探讨了化合物的构效关系，筛选出一些高效、低毒的代表性化合物，开展裸鼠移植抗癌实验，基于细胞诱导凋亡机理和细胞增殖周期变化等开展抗肿瘤作用机制研究，开展了靶向性研究，最终筛选出了一些高效低毒、作用机制较为明确的抗肿瘤化合物。作为项目的延伸，本项目还通过生物电子等排体原理设计合成了28个香豆素衍生物和20个积雪草酸衍生物，并基于诱导凋亡和周期阻滞研究了代表性化合物的作用机制，筛选出了一些高效低毒、作用机制较为明确的抗肿瘤化合物。.本项目的科学意义在于为通过结合广西中药活性成分的活性骨架、靶向性载送前药功能、金属离子配位效应的增效性和低毒性设计和筛选高效、低毒的新型金属基抗肿瘤药物提供重要理论和实践基础，为基于中药活性成分研发金属基抗肿瘤药物寻求一条交融创新的新模式，为新型高效低毒抗肿瘤药物的研发提供一些指导意义。

项目成果

期刊论文数量（9）
专著数量（0）
科研奖励数量（1）
会议论文数量（1）
专利数量（4）
Synthesis and antitumor mechanism of a new ironIJIII) complex with 5,7-dichloro-2-methyl-8quinolinol as ligands
以5,7-二氯-2-甲基-8喹啉醇为配体的新型铁(III)配合物的合成及抗肿瘤机制
  • DOI：
    10.1039/c6md00644b
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Medchemcomm
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Bi-Qun Zou;Qi-Pin Qin;Yu-Xia Bai;Qian-Qian Cao;Ye Zhang;Yan-Cheng Liu;Zhen-Feng Chen;Hong Liang
  • 通讯作者：
    Hong Liang
Design, synthesis and pharmacological evaluation of new 3-(1Hbenzimidazol-2-yl)quinolin-2(1H)-one derivatives as potential antitumor agents
新型3-(1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮衍生物作为潜在抗肿瘤药物的设计、合成和药理学评价
  • DOI：
    10.1016/j.ejmech.2018.07.066
  • 发表时间：
    2018-09-05
  • 期刊：
    EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Kuang, Wen-Bin;Huang, Ri-Zhen;Zhang, Ye
  • 通讯作者：
    Zhang, Ye
Design, synthesis and pharmacological evaluation of novel 2-chloro-3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)quinoline derivatives as antitumor agents: in vitro and in vivo antitumor activity, cell cycle arrest and apoptotic response.
新型2-氯-3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)喹啉衍生物作为抗肿瘤药物的设计、合成和药理学评价：体外和体内抗肿瘤活性、细胞周期阻滞和凋亡反应
  • DOI：
    10.1039/c8ra04640a
  • 发表时间：
    2018-07-02
  • 期刊：
    RSC ADVANCES
  • 影响因子：
    3.9
  • 作者：
    Kuang, Wen-Bin;Huang, Ri-Zhen;Fang, Yi-Lin;Liang, Gui-Bin;Yang, Chen-Hui;Ma, Xian-Li;Zhang, Ye
  • 通讯作者：
    Zhang, Ye
Preparation of Rhodium(III) complexes with 2(1H)-quinolinone derivatives and evaluation of their in vitro and in vivo antitumor activity
2(1H)-喹啉酮衍生物铑(III)配合物的制备及其体内外抗肿瘤活性评价
  • DOI：
    10.1016/j.ejmech.2018.03.074
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    European Journal of Medicinal Chemistry
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Lu Xing;Wu Yi-Ming;Yang Jing-Mei;Ma Feng-E.;Li Liang-Ping;Chen Sheng;Zhang Ye;Ni Qing-Ling;Pan Ying-Ming;Hong Xue;Peng Yan
  • 通讯作者：
    Peng Yan
Design, synthesis andpharmacological evaluation of new 2-oxoquinoline derivatives containingα-aminophosphonates as potential antitumor agents
含有α-氨基膦酸盐的新型2-氧代喹啉衍生物作为潜在抗肿瘤药物的设计、合成和药理学评价
  • DOI：
    10.1039/c7md00098g
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    MedChemComm
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Yan-Cheng Yu;Wen-Bin Kuang;Ri-Zhen Huang;Yi-Lin Fang;Ye Zhang;Zhen-Feng Chen;Xian-Li Ma
  • 通讯作者：
    Xian-Li Ma

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    张业;王恒山*;潘英明;李芳耀
  • 通讯作者：
    李芳耀

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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