苦瓜多肽类似物的分子构建、降糖活性和作用机制研究

Bitter gourd (Momordica charantia) is known to have definite hypoglycemic effects. Peptides extracted from bitter gourd have been considered widely as the main effective parts for its hypoglycemic effects. Bitter gourd peptides MC62 and MC21 with definite hypoglycemic activity were chosen as the lead compounds in this project. Single-mode microwave-assisted solid phase synthesis technology is applied for the rapid synthesis of the peptide analogs..Firstly, an amino acid probe was introduced for the replacement of the amino acids in the peptide chain point-by-point, followed with activity screening, to achieve the information of the key amino acids in the peptide chain. These substitution methods constructed a multi-Positional Scanning matrix library of amino acids. Then the peptides with better activity were selected for the conformational restriction design. The methods will completely reveal the relationships between the hypoglycemic activity and the changes in amino acids or the spatial configuration of the peptide chain..In our previous work, it was found that some of the synthesized bitter gourd peptide analogs could protect pancreatic β-cell from apoptosis significantly for the first time. Based on these findings, the comprehensive study of the hypoglycemic mechanism of bitter melon peptides will be developed from the whole animal, cellular and molecular levels respectively. Through the in-depth study of this project, it is expected to obtain short exogenous hypoglycemic peptides with both hypoglycemic activity and pancreatic protection features of the new action mechanisms.The work will provide theoretical basis for the development and clinical application of bitter gourd hypoglycemic peptides, improving the overall existing research level of the hypoglycemic peptides.

苦瓜具有较好的降血糖活性,本课题选择具有确切降糖活性的苦瓜多肽MC62和MC21为先导物，采用单模微波辅助固相合成技术，快速合成得到系列苦瓜多肽类似物。先采用氨基酸探针逐点置换先导多肽链，构建完整的氨基酸多位点组合扫描矩阵，并在活性较好的多肽链上做进一步的构象限制设计，使得所构建的肽库在一级结构和二级结构上具有多样性，可充分考察各肽链氨基酸序列变化以及空间构象变化和降糖活性之间的关系。前期工作首次发现合成得到的部分苦瓜多肽类似物表现出显著的抗胰岛β细胞凋亡的效果，具有较好的胰岛细胞保护功能。在此基础上，从整体动物、细胞和分子不同层面上全面探讨苦瓜多肽类似物的降血糖作用机制。通过本项目的深入研究，有望获得兼具降糖活性和胰岛保护功能的全新作用机制的外源性降血糖短肽，揭示苦瓜多肽类似物降血糖活性起效的物质基础和作用机制，为苦瓜降糖多肽类似物的研发及临床应用奠定理论基础。

苦瓜作为药食同源的一种植物，具有较好的降血糖活性，其中活性表现最强的组分是苦瓜多肽，但是用于活性筛选的苦瓜提取液的多肽组分不够单一，植物化学的方法所能得到的苦瓜多肽的纯品非常有限，当前对苦瓜多肽的研究仅明确了其氨基酸的序列，其降糖确切活性和作用机制的研究尚处于空白。.本课题选择具有确切降糖活性的苦瓜多肽MC62和MC21为先导物，采用单模微波辅助固相合成技术，快速合成得到系列苦瓜多肽类似物。先采用氨基酸探针逐点置换先导多肽链，构建完整的氨基酸多位点组合扫描矩阵，并在活性较好的多肽链上做进一步的构象限制设计，使得所构建的肽库在一级结构和二级结构上具有多样性，可充分考察各肽链氨基酸序列变化以及空间构象变化和降糖活性之间的关系。设计合成得到了3类全新的苦瓜多肽类似物。所有合成化合物的结构和纯度经质谱和高效液相色谱分析确证。我们对合成的苦瓜多肽类似物进行了全面生物活性研究，成功的筛选出了化合物III-4和III-9，它们具有良好的体内降糖活性、促胰岛β细胞的修复与增殖作用。从整体动物、细胞和分子不同层面上全面探讨苦瓜多肽类似物的降血糖作用机制，结果表明，这些优选化合物可能是通过增强抗氧化能力，降低炎症因子水平，修复β细胞，维持β细胞分泌胰岛素的能力来减缓糖尿病的发展，有效控制高血糖水平。.通过本项目的深入研究，已获得兼具降糖活性和胰岛保护功能的全新作用机制的外源性降血糖短肽，揭示苦瓜多肽类似物降血糖活性起效的物质基础和作用机制，为苦瓜降糖多肽类似物的研发及临床应用奠定理论基础。.相关研究内容共发表SCI论文13篇（第一标注5篇），申请专利1项，授权1项，培养博士2人，硕士2人。

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