基于氨基酸突变耐药的新型FGFR抑制剂的设计、合成及作用机制研究

Fibroblast growth factor receptor (FGFR), which is closely related to the occurrence and development of various tumors, serves as a critical target for cancer and the development of FGFR inhibitor has emerged as a hot area for antitumor drugs study. However, the resistance to monotherapy with FGFR inhibitors caused the bottleneck for the development of new generation of FGFR inhibitors by deciphering and overcoming the underlying mechanism of resistance. The key factor of FGFR inhibitor resistance is related to “gatekeeper” residue mutation which located in the ATP-binding pocket. This project is target on “gatekeeper” residue mutation and using fragment-based strategies design, synthesis and biological evaluation of novel FGFR inhibitors that bearing an indazole scaffold , with addition of introducing of acrylamide warhead that undergoes Michael addition reaction with cysteine residue in the ATP-binding pocket. Subsequently evaluate for their in vivo activity using Positron Emission Tomography Computed Tomography (PET-CT). As a result, this project will not only focus on the mechanism of drug resistance, but also to open a new avenue for the development of novel covalent and irreversible FGFR inhibitors which overcoming the resistance to first-generation FGFR inhibitors.

成纤维生长因子受体(FGFR)与多种肿瘤的发生、发展密切相关，FGFR抑制剂的研发已成为抗肿瘤药物研究的热点，但当前该类抑制剂已存在耐药性问题，全面阐释FGFR抑制剂的耐药机制，并针对性进行药物设计是目前面临的瓶颈和急需解决的关键科学问题。FGFR中ATP结合区的“卡口”残基突变是产生耐药性的重要原因。本项目拟针对该耐药机制，对前期发现的吲唑类先导化合物C29进行结构优化，同时基于片段生长的策略引入丙烯酰胺弹头，实现与靶蛋白中的Cys共价结合，设计合列系列新骨架化合物。深入评价相关化合物的体外活性，获得的优选化合物联合PET-CT影像技术进行体内活性评价，最终发现新型共价不可逆、抗耐药的FGFR抑制剂，并以此为契机探索FGFR抑制剂的耐药机制，从而为发展机制新颖、成药性好具有自主知识产权的抗肿瘤新药奠定基础。

成纤维生长因子受体（FGFR）作为靶向抗肿瘤药物的重要靶点，其抑制剂的研发已成为抗肿瘤药物研究的热点，但FGFR靶蛋白“卡口”残基也会发生结构突变，从而造成该类抑制剂的耐药性。本课题通过基于片段的药物分子策略，利用计算机辅助药物设计技术，获得苗头的抑制剂母核，基于该结构结合传统的药物设计方法，设计合成系列的吲唑类FGFR抑制剂。通过系统的结构优化工作，发现了高活性的化合物A21，A21具有良好酶（IC50 = 3.3 nM）及细胞活性（IC50 = 468.2 nM），同时也具备优良的激酶选择性。然后以A21作为核心骨架，在其结构单元的两个位置，通过接入丙烯酰胺弹头，设计合成D、E两个系列，共计70个化合物。E系列获得的化合物3-24b，是一类共价不可逆FGFR抑制剂，抗肿瘤作用机制明确，具有良好的酶（FGFR1/4的IC50分别为5.9 nM和15 nM）及细胞活性（SNU-16 IC50 = 47.4 nM，Hep3b IC50 = 517 nM），对耐药细胞株也具有较优的抗细胞增殖活性（SNU-16耐药IC50 = 647.4 nM）。当化合物口服给药10 mg/kg时，即可有效的抑制小鼠体内肿瘤的生长。3-34b可作为潜在的抗肿瘤治疗药物，值得进一步研究。此外，核心的吲唑骨架也可用于组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂的cap区结构片段中，共设计合成22个吲唑类HDAC抑制剂，化合物F11、F13和F22均具有良好的酶和细胞活性。进一步的机制研究，发现化合物可通过抑制HDAC，调控组蛋白的乙酰化过程，影响肿瘤细胞的增殖。同时该类化合物与阳性药SAHA类似，可将肿瘤细胞的生长周期阻滞在G2/M期，并促进肿瘤细胞的凋亡。在化合物合成工作中，也探索利用过渡金属C-H活化的策略，高效构建了噁唑、噻吩及呋喃等药物杂环骨架，实现了喹啉C5位的结构修饰，并获得多个具有生物活性的化合物。

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