M-RAS可变剪接体介导的黑色素瘤靶向治疗耐药机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81902792
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    何秀静
  • 依托单位：
    四川大学
  • 学科分类：
    H1821.肿瘤治疗抵抗
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Drug resistance presents a major clinical challenge in targeted therapy of melanoma. Alternative splicing has been recognized as a ubiquitous mechanism for promoting tumorigenesis and conferring drug resistance. Systematic investigation of alternative splicing event in cancer drug resistance will provide valuable information for the improvement of clinical efficacy and circumvention of drug resistance. We developed a novel method to detect splicing variants by reanalyzing RNAseq data of patient-matched melanoma tumors biopsies before therapy and during disease progression. Differential expression splicing variants and splicing factors were identified. We found that acquiring BRAFi resistance was mediated by M-RAS splicing variants in melanomas. MRAS has a unique function in cancers driven by oncogenic RAS mutations. MRAS mutations rarely occur in cancer but deregulated expression or aberrant splicing may play a role in tumorigenesis and drug resistance. The functions of M-RAS splicing variants will be verified by loss- and gain-of-function experiments in vitro and in vivo. We will elaborate further on the molecular mechanisms of drug resistance mediated by M-RAS splicing variants and explore novel biomarkers and therapeutic targets.
肿瘤细胞耐药是黑色素瘤临床治疗中面临的主要问题之一。可变剪接作为一种普遍存在的机制，能够促进肿瘤发生及耐药性形成。系统地针对耐药性形成中可变剪接现象进行研究与探索，能够为提高临床治疗效果、克服耐药性提供更有价值的信息。本课题开发了一种新算法用于检测可变剪接体，重新分析黑色素瘤临床靶向治疗耐药前后活检样本的转录组数据，筛选差异表达可变剪接体及剪切因子。实验验证发现RAS相关蛋白M-RAS可变剪接体参与调控黑色素瘤BRAF抑制剂耐药性形成。M-RAS在致癌基因RAS突变驱动的癌症中发挥着独特作用。癌症中M-RAS突变频率较低，其表达失控或可变剪接异常可能在肿瘤发生及耐药性形成中发挥重要作用。本研究将采用功能缺失和功能获得策略，通过体内及体外实验验证M-RAS可变剪接体在肿瘤耐药形成中的功能，解析M-RAS可变剪接体介导的靶向治疗耐药机制，挖掘新的生物学标志物及靶向治疗位点。

结项摘要

肿瘤细胞耐药严重制约了靶向治疗在黑色素瘤中的临床应用。可变剪接作为一种普遍存在的基因表达调控机制，能够影响肿瘤发生、发展及耐药性形成。系统地针对耐药性形成中可变剪接现象进行研究，能够为克服肿瘤耐药性提供更有价值的信息。本课题（1）开发新算法用于准确鉴定、定量可变剪接体，分析可变剪接造成的蛋白质序列变异及其功能性结果，并利用黑色素瘤临床MAPK 通路靶向治疗耐药前后活检样本的转录组数据分析鉴定耐药相关可变剪接体，发现在耐药形成中MAPK 和PI3K-AKT通路中关键因子发生显著的可变剪接变化；（2）针对M-RAS和AKT2异常可变剪接体，利用过表达及干扰技术，通过体内及体外实验验证候选可变剪接体在肿瘤耐药形成中的功能。过表达M-RAS-L和AKT2-206均能诱导黑色素瘤细胞发生耐药。M-RAS-L通过促进细胞增殖增强黑色素细胞耐药，而AKT2-206则通过同时调控细胞增殖和抗凋亡能力影响黑色素瘤细胞耐药性；（3）利用生物信息学分析结合实验鉴定出hnRNPK参与了AKT2的可变剪接过程，而两者的调控关系进一步在独立的临床样本及小鼠模型中得到了验证；（4）针对AKT2下游通路分析及验证表明，hnRNPK-AKT2通过调控p-S6水平进而影响黑色素瘤耐药过程。上述研究结果表明可变剪接在黑色素瘤肿瘤耐药中发挥着独特作用，其中hnRNPK-AKT2-S6调控轴通过调控PI3K-AKT通路活性影响黑色素瘤耐药性形成。上述结果为解析异常可变剪接介导的靶向治疗耐药机制提供了扎实的研究基础，有助于开发新的治疗靶点及方法，为实现克服黑色素瘤肿瘤耐药提供了新途径。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Microbiota and their metabolites potentiate cancer immunotherapy: Therapeutic target or resource for small molecule drug discovery?
微生物群及其代谢物增强癌症免疫治疗：小分子药物发现的治疗靶点或资源？
  • DOI：
    10.3389/fphar.2022.1091124
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    Frontiers in pharmacology
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
  • 通讯作者：
Long Non-coding RNA BTG3-7:1 and JUND Co-regulate C21ORF91 to Promote Triple-Negative Breast Cancer Progress.
长链非编码RNA BTG3-7:1与JUND共同调控C21ORF91促进三阴性乳腺癌进展
  • DOI：
    10.3389/fmolb.2020.605623
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Frontiers in molecular biosciences
  • 影响因子：
    5
  • 作者：
    Dan Z;Xiujing H;Ting L;Xiaorong Z;Hong Z;Jiqiao Y;Yanchu L;Jing J
  • 通讯作者：
    Jing J
The current landscape of predictive and prognostic biomarkers for immune checkpoint blockade in ovarian cancer.
卵巢癌免疫检查点阻断的预测和预后生物标志物的现状
  • DOI：
    10.3389/fimmu.2022.1045957
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    FRONTIERS IN IMMUNOLOGY
  • 影响因子：
    7.3
  • 作者：
    Xu, Yufei;Zuo, Fengli;Wang, Huiling;Jing, Jing;He, Xiujing
  • 通讯作者：
    He, Xiujing
Pan-Cancer Analysis Reveals Alternative Splicing Characteristics Associated With Immune-Related Adverse Events Elicited by Checkpoint Immunotherapy.
泛癌症分析揭示了与检查点免疫疗法引起的免疫相关不良事件相关的选择性剪接特征
  • DOI：
    10.3389/fphar.2021.797852
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Frontiers in pharmacology
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    He X;Yu J;Shi H
  • 通讯作者：
    Shi H
Artificial intelligence-based multi-omics analysis fuels cancer precision medicine
基于人工智能的多组学分析推动癌症精准医学。
  • DOI：
    10.1016/j.semcancer.2022.12.009
  • 发表时间：
    2023-01-12
  • 期刊：
    SEMINARS IN CANCER BIOLOGY
  • 影响因子：
    14.5
  • 作者：
    He, Xiujing;Liu, Xiaowei;Jing, Jing
  • 通讯作者：
    Jing, Jing

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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